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Dendrimères et dendrons phosphorés, de la chimie des matériaux à la biologie / Griffe, Laurent  

Public ISBD Titre : Dendrimères et dendrons phosphorés, de la chimie des matériaux à la biologie Titre original : Phosphorus containing dendrons and dendrimers from materials chemistry to biology Type de document : texte imprimé Auteurs : Griffe, Laurent, Auteur ; Anne-Marie Caminade, Directeur de thèse ; Jean-Pierre Majoral, Directeur de thèse Année de publication : 2004 Langues : Français (fre) Tags : DENDRIMERE  DENDRON  PHOSPHORE  PHOSPHONATE  ACIDE PHOSPHONIQUE  TRAITEMENT DE SURFACE  ANALYSE THERMOGRAVIMÉTRIQUE  IMMUNOLOGIE  IMMUNO-STIMULATION  PROLIFÉRATION CELLULAIRE  NK  AGENT THÉRAPEUTIQUE  ANTICANCÉRAUX DENDRIMER  PHOSPHORUS  PHOSPHONIC ACID  SURFACE TREATMENT  THERMOGRAVIMETRIC ANALYSIS  IMMUNOLOGY  IMMUNOSTIMULATION  CELL PROLIFERATION  THERAPEUTIC AGENT  ANTICANCER THERAPEUTICS Résumé : "Un dendrimère est une macromolécule constituée de monomères qui s’associent selon un processus arborescent autour d’un cœur central plurifonctionnel, via un procédé de synthèse itératif. Ce travail effectué en partenariat avec la société Rhodia® a démontré que la synthèse des dendrimères phosphorés ainsi que leurs architectures sont compatibles avec la chimie des phosphonates, des acides phosphoniques et de leurs dérivés salins. Nous décrirons la synthèse de ces nouveaux dendrimères, ainsi que de systèmes apparentés comme des dendrons, dans lesquels nous insèrerons ces fonctions, à divers niveaux architecturaux (le cœur, les branches ou la surface). Ces nouvelles macromolécules ont été greffées sur des surfaces métalliques d’Al et de Cu contrôlées par microscopie à force atomique. Une collaboration avec une équipe de biochimistes a permis de mettre à jour des perspectives thérapeutiques très prometteuses dans le domaine de l’ immuno-stimulation." "Dendrimer is a macromolecule constituted by monomers association via treelike process all around plurifunctional central core by way of iterative synthesis. This work has been performed with a financial support of Rhodia® industry. We demonstrated the compatibility of dendrimers containing phosphorus and their structures with phosphonates, phosphonic acids and salts derivatives chemistry. We will describe synthesis of these new dendrimers and dendron-like systems and the insertion of these several functions at different levels (core, branch, and surface) of these new macromolecules. Some of these new macromolecules have been grafted on metallic surface (Al or Cu) whose layers have been checked with atomic forces microscopy. We also collaborated with biologists’ team and demonstrated different bioactivity properties in immuno-stimulation fields." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 14/12/2004 Domaine : Chimie Moléculaire et Supramoléculaire Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2004TOU30258 Dendrimères et dendrons phosphorés, de la chimie des matériaux à la biologie = Phosphorus containing dendrons and dendrimers from materials chemistry to biology [texte imprimé] / Griffe, Laurent, Auteur ; Anne-Marie Caminade, Directeur de thèse ; Jean-Pierre Majoral, Directeur de thèse . - 2004. Langues : Français (fre) Tags : DENDRIMERE  DENDRON  PHOSPHORE  PHOSPHONATE  ACIDE PHOSPHONIQUE  TRAITEMENT DE SURFACE  ANALYSE THERMOGRAVIMÉTRIQUE  IMMUNOLOGIE  IMMUNO-STIMULATION  PROLIFÉRATION CELLULAIRE  NK  AGENT THÉRAPEUTIQUE  ANTICANCÉRAUX DENDRIMER  PHOSPHORUS  PHOSPHONIC ACID  SURFACE TREATMENT  THERMOGRAVIMETRIC ANALYSIS  IMMUNOLOGY  IMMUNOSTIMULATION  CELL PROLIFERATION  THERAPEUTIC AGENT  ANTICANCER THERAPEUTICS Résumé : "Un dendrimère est une macromolécule constituée de monomères qui s’associent selon un processus arborescent autour d’un cœur central plurifonctionnel, via un procédé de synthèse itératif. Ce travail effectué en partenariat avec la société Rhodia® a démontré que la synthèse des dendrimères phosphorés ainsi que leurs architectures sont compatibles avec la chimie des phosphonates, des acides phosphoniques et de leurs dérivés salins. Nous décrirons la synthèse de ces nouveaux dendrimères, ainsi que de systèmes apparentés comme des dendrons, dans lesquels nous insèrerons ces fonctions, à divers niveaux architecturaux (le cœur, les branches ou la surface). Ces nouvelles macromolécules ont été greffées sur des surfaces métalliques d’Al et de Cu contrôlées par microscopie à force atomique. Une collaboration avec une équipe de biochimistes a permis de mettre à jour des perspectives thérapeutiques très prometteuses dans le domaine de l’ immuno-stimulation." "Dendrimer is a macromolecule constituted by monomers association via treelike process all around plurifunctional central core by way of iterative synthesis. This work has been performed with a financial support of Rhodia® industry. We demonstrated the compatibility of dendrimers containing phosphorus and their structures with phosphonates, phosphonic acids and salts derivatives chemistry. We will describe synthesis of these new dendrimers and dendron-like systems and the insertion of these several functions at different levels (core, branch, and surface) of these new macromolecules. Some of these new macromolecules have been grafted on metallic surface (Al or Cu) whose layers have been checked with atomic forces microscopy. We also collaborated with biologists’ team and demonstrated different bioactivity properties in immuno-stimulation fields." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 14/12/2004 Domaine : Chimie Moléculaire et Supramoléculaire Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2004TOU30258

Dendrimères phosphorés et catalyse en milieu aqueux / Servin, Paul  

Public ISBD Titre : Dendrimères phosphorés et catalyse en milieu aqueux Titre original : Phosphorus dendrimers & catalysis in aqueous media Type de document : texte imprimé Auteurs : Servin, Paul, Auteur ; Anne-Marie Caminade, Directeur de thèse Année de publication : 2007 Langues : Français (fre) Tags : PHOSPHORE  DENDRIMÈRE  CATALYSE  SOLUBLE DANS L'EAU  PTA  PNP PHOSPHORUS  DENDRIMERE  CATALYSIS  WATER SOLUBLE  PNP Résumé : "A la fin des années 70, les premiers pionniers commencèrent à réaliser des réactions catalytiques en milieu aqueux. Leurs travaux furent remarqués mais ne suscitèrent pas un engouement général de la communauté scientifique. Aujourd'hui, un changement complet a eu lieu : dans le monde entier des équipes de recherche développent des réactions catalytiques en milieu bi- ou monophasique, hétérogène, homogène et toute autre combinaison possible avec l'eau comme solvant « mineur », « majeur » ou unique solvant. Une alternative à la méthode de synthèse généralement employée des dendrimères phosphorés a été développée permettant l'obtention de dendrimères hautement fonctionnalisés. Ces derniers pourront trouver à l'avenir un fort attrait dans le domaine de la catalyse en raison de la haute concentration locale de centres métalliques. Différents ligands d'intérêt ont été greffés sur dendrimères comme des ligands « P-N-P », bipyridine, scorpionate et des ligands du type PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane). Dans ce dernier cas les dendrimères obtenus se sont montrés solubles dans l'eau. L'activité catalytique a été étudiée dans des réactions de type Heck, Suzuki, Sonogashira, des réactions d'isomérisation d'alcools allyliques et d'hydratation d'alcynes. Dans de nombreux cas, les dendrimères ont montré une activité accrue (effet dendritique) par rapport à celle des monomères correspondants. Le résultat le plus favorable a été obtenu dans la réaction de Heck : l'activité du dendrimère est approximativement trois fois supérieure à celle du monomère. Une explication à ce résultat spectaculaire pourrait être une stabilisation plus efficace du catalyseur par le dendrimère." "In the late 70's the first pioneers started to do catalysis in aqueous media. Their work was noted but was not embraced by the general scientific community. Today this has dramatically changed and people all over the world are running catalysis in biphasic, monophasic, heterogeneous, homogeneous and any other combination possible with water as the minor, major or sole solvent. During the synthesize of the most commonly used phosphorus dendrimer an alternative approach was found which yielded a highly functionalised dendrimer. This dendrimer might one day have an impact in the field of catalysis due to the possible high local concentration of metal centres. Several interesting ligands were grafted on the dendrimer such as a P,N,P-ligand, a bipyridyl ligand, a scorpionate ligand and a PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane) ligand. With the PTA ligand we managed to have a water-soluble dendrimer due to the alkylation of one of the nitrogen atoms in the adamantane-like structure. The catalytical activity was investigated in reactions such as Heck, Suzuki, Sonogashira, allylic alcohol isomerization and hydration of alkynes. Several other catalytical reactions were also tested but with dubious success. In many cases the dendrimer showed an increased activity (dendritic effect) in comparison to the monomer. The most favourable results, for the dendrimer, were with the Heck reaction. In this reaction the activity of the dendrimer was approximatively three times higher than the reactivity for the monomer. A feasible reason for this spectacular result can be that the dendrimer was stabilizing the catalyst more efficiently than the monomer." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 20/07/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière(SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Macromoléculaire et Supramoléculaire Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2007TOU30128 Dendrimères phosphorés et catalyse en milieu aqueux = Phosphorus dendrimers & catalysis in aqueous media [texte imprimé] / Servin, Paul, Auteur ; Anne-Marie Caminade, Directeur de thèse . - 2007. Langues : Français (fre) Tags : PHOSPHORE  DENDRIMÈRE  CATALYSE  SOLUBLE DANS L'EAU  PTA  PNP PHOSPHORUS  DENDRIMERE  CATALYSIS  WATER SOLUBLE  PNP Résumé : "A la fin des années 70, les premiers pionniers commencèrent à réaliser des réactions catalytiques en milieu aqueux. Leurs travaux furent remarqués mais ne suscitèrent pas un engouement général de la communauté scientifique. Aujourd'hui, un changement complet a eu lieu : dans le monde entier des équipes de recherche développent des réactions catalytiques en milieu bi- ou monophasique, hétérogène, homogène et toute autre combinaison possible avec l'eau comme solvant « mineur », « majeur » ou unique solvant. Une alternative à la méthode de synthèse généralement employée des dendrimères phosphorés a été développée permettant l'obtention de dendrimères hautement fonctionnalisés. Ces derniers pourront trouver à l'avenir un fort attrait dans le domaine de la catalyse en raison de la haute concentration locale de centres métalliques. Différents ligands d'intérêt ont été greffés sur dendrimères comme des ligands « P-N-P », bipyridine, scorpionate et des ligands du type PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane). Dans ce dernier cas les dendrimères obtenus se sont montrés solubles dans l'eau. L'activité catalytique a été étudiée dans des réactions de type Heck, Suzuki, Sonogashira, des réactions d'isomérisation d'alcools allyliques et d'hydratation d'alcynes. Dans de nombreux cas, les dendrimères ont montré une activité accrue (effet dendritique) par rapport à celle des monomères correspondants. Le résultat le plus favorable a été obtenu dans la réaction de Heck : l'activité du dendrimère est approximativement trois fois supérieure à celle du monomère. Une explication à ce résultat spectaculaire pourrait être une stabilisation plus efficace du catalyseur par le dendrimère." "In the late 70's the first pioneers started to do catalysis in aqueous media. Their work was noted but was not embraced by the general scientific community. Today this has dramatically changed and people all over the world are running catalysis in biphasic, monophasic, heterogeneous, homogeneous and any other combination possible with water as the minor, major or sole solvent. During the synthesize of the most commonly used phosphorus dendrimer an alternative approach was found which yielded a highly functionalised dendrimer. This dendrimer might one day have an impact in the field of catalysis due to the possible high local concentration of metal centres. Several interesting ligands were grafted on the dendrimer such as a P,N,P-ligand, a bipyridyl ligand, a scorpionate ligand and a PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane) ligand. With the PTA ligand we managed to have a water-soluble dendrimer due to the alkylation of one of the nitrogen atoms in the adamantane-like structure. The catalytical activity was investigated in reactions such as Heck, Suzuki, Sonogashira, allylic alcohol isomerization and hydration of alkynes. Several other catalytical reactions were also tested but with dubious success. In many cases the dendrimer showed an increased activity (dendritic effect) in comparison to the monomer. The most favourable results, for the dendrimer, were with the Heck reaction. In this reaction the activity of the dendrimer was approximatively three times higher than the reactivity for the monomer. A feasible reason for this spectacular result can be that the dendrimer was stabilizing the catalyst more efficiently than the monomer." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 20/07/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière(SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Macromoléculaire et Supramoléculaire Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2007TOU30128

Dendrimères phosphorés catanioniques inhibiteurs du VIH : propriétés physico-chimiques et activité antivirale / Perez-Anes, Alexandra  

Public ISBD Titre : Dendrimères phosphorés catanioniques inhibiteurs du VIH : propriétés physico-chimiques et activité antivirale Titre original : Phosphorus dendrimers catanionic as HIV inhibitors : synthesis, physicochemical properties and antiviral activity Type de document : texte imprimé Auteurs : Perez-Anes, Alexandra, Auteur ; Cédric-Olivier Turrin, Directeur de thèse ; Blanzat, Muriel, Directeur de thèse Année de publication : 2010 Langues : Français (fre) Tags : DENDRIMÈRE  CATANIONIQUE  VIH  INHIBITEUR  ACTIVITÉ  STABILITÉ  PAIRE D'IONS DENDRIMERE  CATANIONIC  HIV  INHIBITOR  ACTIVITY  STABILITY  ION PAIR Résumé : "Le galactosylcéramide ou GalCer, dérivé glycolipidique, est l'un des récepteurs cellulaires du VIH. Il agit grâce à son affinité élevée pour la boucle V3 de la gp120 du VIH. Une des stratégies thérapeutiques employées consiste en la synthèse de leurres visant à mimer ce récepteur afin de bloquer la reconnaissance entre le virus et les cellules GalCer(+) et CD4(+). De plus, la plupart des processus de reconnaissance cellulaire sont multivalents. L'inhibition de ces processus est donc plus efficace quand un inhibiteur multivalent est utilisé. C'est dans ce contexte que l'utilisation de dendrimères phosphorés catanioniques analogues du GalCer mimant les surfaces cellulaires a été envisagée. Ces composés sont obtenus par une simple réaction acido-basique dans l’eau entre un dendrimère à terminaisons acide et un aminosucre à longue chaine appelé aminolactitol. Les dendrimères catanioniques résultants sont des assemblages supramoléculaires dont la stabilité est assurée par des interactions hydrophobes entre les branches du dendrimère et les chaînes de l'aminosucre. Les travaux précédents réalisés dans nos laboratoires ont ainsi montré que ces analogues multivalents du GalCer sont des très bons inhibiteurs du VIH-1 mais qu'ils possèdent une toxicité cellulaire non-négligeable. Dans le but de diminuer cette cytotoxicité et d'étudier l'influence de la périphérie du dendrimère sur l'activité anti-VIH par l'introduction de diverses modifications chimiques près de la paire d’ions, nous avons conçu une série de dendrimères de première génération à terminaison acide phosphonique et leurs analogues catanioniques du GalCer. L'hypothèse centrale de cette stratégie était la possibilité d'augmenter la stabilité de la paire d'ions grâce à des modifications chimiques, notamment par l'augmentation des effets hydrophobes apportés par une chaîne alkyle supplémentaire. Cette série d'analogues catanioniques du GalCer montre une très bonne activité mais des index thérapeutiques bas à cause des valeurs relativement élevées de la toxicité, malgré les modifications structurales réalisées. C'est pourquoi nous avons d'abord vérifié que cette cytotoxicité n'était pas liée aux propriétés d'aggrégation de ces analogues catanioniques dendritiques. Cette validation a conforté notre hypothèse initiale qui explique la cytotoxicité par un manque de stabilité de la paire d'ion in vitro, et la libération partielle d'aminolactitol dans le milieu biologique, dont les propriétés détergentes pourraient expliquer la cytotoxicité. Pour valider cette hypothèse, des études par fluorimètrie ont été réalisées avec des composés modèles, à l'aide de nouveaux analogues catanioniques fluorescents conçus pour cette étude. Les constantes de dissociation obtenues par spectrofluorométrie sont faibles (de l'ordre de 10-5 M) pour tous les dendrimères. Cela signifie que la paire d'ions est partiellement dissociée dans le milieu de culture cellulaire. Il n'est donc pas exclu que des interactions entre les aminolactitols du catanioniques et des récepteurs cellulaires renforcent la dissociation. En effet, ces constantes de dissociation sont 10000 fois plus grandes que celles correspondantes à des autres partenaires biologiques du GalCer, par exemple, la constante de dissociation du complexe GalCer-gp120 est de l'ordre de la nanomole. Bien qu'il s'agisse d'un modèle, la paire d'ions n'est pas sans doute capable de maintenir l'association catanionique. Ces travaux nous ont permis de corréler des propriétés biologiques de dendrimères catanioniques à leur comportement physico-chimique et pourraient aider à concevoir d'autres candidats analogues multivalents du galcer plus performants." "The galactosylceramide or GalCer, a glycolipid derived, is a cellular receptor of the HIV. It acts through its high affinity for the V3 loop of gp120 of HIV. One therapeutic strategie employed involves the synthesis of chimeras designed to mimic the receptor and then, to block the recognition between the virus and the cells GalCer (+) and CD4 (+). In addition, the most cell recognition processes are multivalent. The inhibition of these processes is more effective when a multivalent inhibitor is used. It is within this context that the use of phosphorus dendrimers catanionic GalCer analogues mimicking cell surfaces was considered. These compounds are obtained by a simple acid-base reaction in water between an acid-terminated dendrimer and a long chain aminosugar called aminolactitol. These catanionics dendrimers are supramolecular assemblies whose stability is ensured by hydrophobic interactions between the dendrimer branches and the chains of amino sugar. Previous work conducted in our laboratories have shown that these multivalent analogs of GalCer are very good inhibitors of HIV-1 but they have a non-negligible cell toxicity. In order to reduce the cytotoxicity and to study the influence of the periphery of the dendrimer on the anti-HIV activity by introducing various chemical modifications near the ion pair, we designed a series of first generation phosphonic acid-terminated dendrimers and their catanionic analogs of GalCer. The central hypothesis of this strategy was the possibility of increasing the stability of the ion pair through chemical changes, including increased hydrophobic effects by an additional alkyl chain. This series of catanionic analogs of GalCer shows a very good activity but a low therapeutic index due to relatively high values of toxicity, despite the structural changes made. For this reason, first of all, we have verified that this cytotoxicity was not related to aggregation properties of these catanionic dendritic analogues. This validation has confirmed our initial hypothesis that explains the cytotoxicity by a lack of in vitro stability of the ion pair, and the partial release of aminolactitol in the biological environment. This detergency effect could explain this cytotoxicity. To validate this hypothesis, fluorimetry experiments were performed using model compounds. For that, new catanionic fluorescent analogues have been designed. The dissociation constants obtained by spectrofluorometry are low (about 10-5 M) for all dendrimers. This means that the ion pair is partially dissociated in the cell culture medium. It can be possible that interactions between the aminolactitols of catanionic assemblies and cellular receptors enhance the dissociation. Indeed, these dissociation constants are 10000 times larger than those corresponding to other biological partners of GalCer. For instance, the dissociation constant of the gp120-GalCer complex is the order of nanomoles. Although this is a model, the ion pair is probably not able to maintain the association catanionic. This work allowed us to correlate the biological properties of catanionic dendrimers and their physico-chemical properties and may help to design other multivalent analogs of GalCer which can be more efficient." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 07/12/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie Macromoléculaire et Supramoléculaire En ligne : https://theses.fr/2010TOU30286 Dendrimères phosphorés catanioniques inhibiteurs du VIH : propriétés physico-chimiques et activité antivirale = Phosphorus dendrimers catanionic as HIV inhibitors : synthesis, physicochemical properties and antiviral activity [texte imprimé] / Perez-Anes, Alexandra, Auteur ; Cédric-Olivier Turrin, Directeur de thèse ; Blanzat, Muriel, Directeur de thèse . - 2010. Langues : Français (fre) Tags : DENDRIMÈRE  CATANIONIQUE  VIH  INHIBITEUR  ACTIVITÉ  STABILITÉ  PAIRE D'IONS DENDRIMERE  CATANIONIC  HIV  INHIBITOR  ACTIVITY  STABILITY  ION PAIR Résumé : "Le galactosylcéramide ou GalCer, dérivé glycolipidique, est l'un des récepteurs cellulaires du VIH. Il agit grâce à son affinité élevée pour la boucle V3 de la gp120 du VIH. Une des stratégies thérapeutiques employées consiste en la synthèse de leurres visant à mimer ce récepteur afin de bloquer la reconnaissance entre le virus et les cellules GalCer(+) et CD4(+). De plus, la plupart des processus de reconnaissance cellulaire sont multivalents. L'inhibition de ces processus est donc plus efficace quand un inhibiteur multivalent est utilisé. C'est dans ce contexte que l'utilisation de dendrimères phosphorés catanioniques analogues du GalCer mimant les surfaces cellulaires a été envisagée. Ces composés sont obtenus par une simple réaction acido-basique dans l’eau entre un dendrimère à terminaisons acide et un aminosucre à longue chaine appelé aminolactitol. Les dendrimères catanioniques résultants sont des assemblages supramoléculaires dont la stabilité est assurée par des interactions hydrophobes entre les branches du dendrimère et les chaînes de l'aminosucre. Les travaux précédents réalisés dans nos laboratoires ont ainsi montré que ces analogues multivalents du GalCer sont des très bons inhibiteurs du VIH-1 mais qu'ils possèdent une toxicité cellulaire non-négligeable. Dans le but de diminuer cette cytotoxicité et d'étudier l'influence de la périphérie du dendrimère sur l'activité anti-VIH par l'introduction de diverses modifications chimiques près de la paire d’ions, nous avons conçu une série de dendrimères de première génération à terminaison acide phosphonique et leurs analogues catanioniques du GalCer. L'hypothèse centrale de cette stratégie était la possibilité d'augmenter la stabilité de la paire d'ions grâce à des modifications chimiques, notamment par l'augmentation des effets hydrophobes apportés par une chaîne alkyle supplémentaire. Cette série d'analogues catanioniques du GalCer montre une très bonne activité mais des index thérapeutiques bas à cause des valeurs relativement élevées de la toxicité, malgré les modifications structurales réalisées. C'est pourquoi nous avons d'abord vérifié que cette cytotoxicité n'était pas liée aux propriétés d'aggrégation de ces analogues catanioniques dendritiques. Cette validation a conforté notre hypothèse initiale qui explique la cytotoxicité par un manque de stabilité de la paire d'ion in vitro, et la libération partielle d'aminolactitol dans le milieu biologique, dont les propriétés détergentes pourraient expliquer la cytotoxicité. Pour valider cette hypothèse, des études par fluorimètrie ont été réalisées avec des composés modèles, à l'aide de nouveaux analogues catanioniques fluorescents conçus pour cette étude. Les constantes de dissociation obtenues par spectrofluorométrie sont faibles (de l'ordre de 10-5 M) pour tous les dendrimères. Cela signifie que la paire d'ions est partiellement dissociée dans le milieu de culture cellulaire. Il n'est donc pas exclu que des interactions entre les aminolactitols du catanioniques et des récepteurs cellulaires renforcent la dissociation. En effet, ces constantes de dissociation sont 10000 fois plus grandes que celles correspondantes à des autres partenaires biologiques du GalCer, par exemple, la constante de dissociation du complexe GalCer-gp120 est de l'ordre de la nanomole. Bien qu'il s'agisse d'un modèle, la paire d'ions n'est pas sans doute capable de maintenir l'association catanionique. Ces travaux nous ont permis de corréler des propriétés biologiques de dendrimères catanioniques à leur comportement physico-chimique et pourraient aider à concevoir d'autres candidats analogues multivalents du galcer plus performants." "The galactosylceramide or GalCer, a glycolipid derived, is a cellular receptor of the HIV. It acts through its high affinity for the V3 loop of gp120 of HIV. One therapeutic strategie employed involves the synthesis of chimeras designed to mimic the receptor and then, to block the recognition between the virus and the cells GalCer (+) and CD4 (+). In addition, the most cell recognition processes are multivalent. The inhibition of these processes is more effective when a multivalent inhibitor is used. It is within this context that the use of phosphorus dendrimers catanionic GalCer analogues mimicking cell surfaces was considered. These compounds are obtained by a simple acid-base reaction in water between an acid-terminated dendrimer and a long chain aminosugar called aminolactitol. These catanionics dendrimers are supramolecular assemblies whose stability is ensured by hydrophobic interactions between the dendrimer branches and the chains of amino sugar. Previous work conducted in our laboratories have shown that these multivalent analogs of GalCer are very good inhibitors of HIV-1 but they have a non-negligible cell toxicity. In order to reduce the cytotoxicity and to study the influence of the periphery of the dendrimer on the anti-HIV activity by introducing various chemical modifications near the ion pair, we designed a series of first generation phosphonic acid-terminated dendrimers and their catanionic analogs of GalCer. The central hypothesis of this strategy was the possibility of increasing the stability of the ion pair through chemical changes, including increased hydrophobic effects by an additional alkyl chain. This series of catanionic analogs of GalCer shows a very good activity but a low therapeutic index due to relatively high values of toxicity, despite the structural changes made. For this reason, first of all, we have verified that this cytotoxicity was not related to aggregation properties of these catanionic dendritic analogues. This validation has confirmed our initial hypothesis that explains the cytotoxicity by a lack of in vitro stability of the ion pair, and the partial release of aminolactitol in the biological environment. This detergency effect could explain this cytotoxicity. To validate this hypothesis, fluorimetry experiments were performed using model compounds. For that, new catanionic fluorescent analogues have been designed. The dissociation constants obtained by spectrofluorometry are low (about 10-5 M) for all dendrimers. This means that the ion pair is partially dissociated in the cell culture medium. It can be possible that interactions between the aminolactitols of catanionic assemblies and cellular receptors enhance the dissociation. Indeed, these dissociation constants are 10000 times larger than those corresponding to other biological partners of GalCer. For instance, the dissociation constant of the gp120-GalCer complex is the order of nanomoles. Although this is a model, the ion pair is probably not able to maintain the association catanionic. This work allowed us to correlate the biological properties of catanionic dendrimers and their physico-chemical properties and may help to design other multivalent analogs of GalCer which can be more efficient." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 07/12/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie Macromoléculaire et Supramoléculaire En ligne : https://theses.fr/2010TOU30286

Design de dendriméres fluorescents pour l'imagerie / Wei, Yiqian  

Public ISBD Titre : Design de dendriméres fluorescents pour l'imagerie Titre original : Design of fluorescent dendrimers for imaging Type de document : texte imprimé Auteurs : Wei, Yiqian, Auteur ; Anne-Marie Caminade, Directeur de thèse ; Jean-Pierre Majoral, Directeur de thèse Année de publication : 2009 Langues : Français (fre) Tags : DENDRIMÈRE  POLYMÈRES  FLUORESCENCE  IMAGERIE BIOLOGIQUE  PROCHE INFRAROUGE  TRANSFECTION  POLYETHYLENE GLYCOL  HYDROSOLUBILITE  ABSORPTION A DEUX PHOTONS DENDRIMER  POLYMERS  BIOLOGICAL IMAGING  NEAR-INFRARED  TRANSFORMATION  WATER SOLUBILITY  TWO-PHOTON ABSORPTION Résumé : "Les dendrimères sont des macromolécules hyperramifiées constituées de monomères associés selon un processus arborescent autour d'un cœur central plurifonctionnel. Dans cette thèse, nous avons d'abord cherché à construire un dendrimère fluorescent dans le proche-infrarouge pour l'imagerie in vivo non invasive. Puis, nous avons développé un dendrimère fluorescent polycationique dans le but de " visualiser " le transfert d'ADN. Ensuite, nous avons synthétisé et caractérisé un dendrimère hydrosoluble possédant des chaînes de PEG en surface. Plusieurs dendrimères phosphorés incorporant des fluorophores à absorption biphotonique, appelés "nanodots organiques", ont également été obtenus dont un nanodot hydrosoluble biocompatible qui pourrait potentiellement constituer un agent de contraste pour l'imagerie par fluorescence du fait de sa biocompatibilité et de ses propriétés physiques surprenantes." "Dendrimers are hyperbranched macromolecules constituted of monomers associated around a multifunctional core. In this thesis, we tried to construct a dendrimer fluorescent in the Near-Infrared zone for noninvasive in vivo imaging. Then, we developed a fluorescent polycationic dendrimer in order to '' view '' the DNA transfert process. We also synthesized and characterized a water-soluble dendrimer with PEG chains on the surface. Several dendrimers containing two-photon absorption fluorophores, called '' organic nanadots '', were also obtained. One of those nanodot is biocompatible and could be a new contrast agent for fluorescence imaging due to its surprising physical properties." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 21/09/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Macromoléculaire et Supramoléculaire Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2009TOU30300 Design de dendriméres fluorescents pour l'imagerie = Design of fluorescent dendrimers for imaging [texte imprimé] / Wei, Yiqian, Auteur ; Anne-Marie Caminade, Directeur de thèse ; Jean-Pierre Majoral, Directeur de thèse . - 2009. Langues : Français (fre) Tags : DENDRIMÈRE  POLYMÈRES  FLUORESCENCE  IMAGERIE BIOLOGIQUE  PROCHE INFRAROUGE  TRANSFECTION  POLYETHYLENE GLYCOL  HYDROSOLUBILITE  ABSORPTION A DEUX PHOTONS DENDRIMER  POLYMERS  BIOLOGICAL IMAGING  NEAR-INFRARED  TRANSFORMATION  WATER SOLUBILITY  TWO-PHOTON ABSORPTION Résumé : "Les dendrimères sont des macromolécules hyperramifiées constituées de monomères associés selon un processus arborescent autour d'un cœur central plurifonctionnel. Dans cette thèse, nous avons d'abord cherché à construire un dendrimère fluorescent dans le proche-infrarouge pour l'imagerie in vivo non invasive. Puis, nous avons développé un dendrimère fluorescent polycationique dans le but de " visualiser " le transfert d'ADN. Ensuite, nous avons synthétisé et caractérisé un dendrimère hydrosoluble possédant des chaînes de PEG en surface. Plusieurs dendrimères phosphorés incorporant des fluorophores à absorption biphotonique, appelés "nanodots organiques", ont également été obtenus dont un nanodot hydrosoluble biocompatible qui pourrait potentiellement constituer un agent de contraste pour l'imagerie par fluorescence du fait de sa biocompatibilité et de ses propriétés physiques surprenantes." "Dendrimers are hyperbranched macromolecules constituted of monomers associated around a multifunctional core. In this thesis, we tried to construct a dendrimer fluorescent in the Near-Infrared zone for noninvasive in vivo imaging. Then, we developed a fluorescent polycationic dendrimer in order to '' view '' the DNA transfert process. We also synthesized and characterized a water-soluble dendrimer with PEG chains on the surface. Several dendrimers containing two-photon absorption fluorophores, called '' organic nanadots '', were also obtained. One of those nanodot is biocompatible and could be a new contrast agent for fluorescence imaging due to its surprising physical properties." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 21/09/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Macromoléculaire et Supramoléculaire Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2009TOU30300