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Pro-drogues antituberculeuses : Approches pour lutter contre les résistances et compréhension des mécanismes oxydatifs d’activation / Julie Laborde  

Public ISBD Titre : Pro-drogues antituberculeuses : Approches pour lutter contre les résistances et compréhension des mécanismes oxydatifs d’activation Type de document : texte imprimé Auteurs : Julie Laborde ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Céline Deraeve, Directeur de thèse Année de publication : 2016 Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  PRO-DROGUES  ISONIAZIDE  RESISTANCES  MECANISMES OXYDATIFS D'ACTIVATION Résumé : "La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Malgré l'existence d'un traitement polychimiothérapeutique efficace, le nombre de cas de tuberculose incurable augmente sensiblement en raison de l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux traitements de 1ère, 2ème et 3ème intentions actuellement disponibles. Parmi les antibiotiques spécifiques de la tuberculose, nous nous intéressons plus particulièrement, dans le cadre de cette thèse, aux pro-drogues isoniazide et éthionamide. Ces deux médicaments ciblent l'enzyme InhA du Mycobacterium tuberculosis, qui est impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne. Les principales résistances de Mycobacterium tuberculosis à ces pro-drogues résident en un défaut des enzymes responsables de l'activation de ces médicaments à l'intérieur du pathogène. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier différentes approches originales visant à contourner ces résistances. La première stratégie consiste à concevoir des pro-drogues hybrides d'isoniazide et d'éthionamide qui pourraient être activées indifféremment par KatG et EthA. KatG est la catalase-peroxydase responsable de l'activation de l'isoniazide, et EthA la mono-oxygénase à flavine qui active l'éthionamide. Les chances de bio-activation de ces nouvelles molécules seraient donc supérieures même si l'une des deux enzymes est mutée. La deuxième stratégie examinée consiste à synthétiser des molécules capables d'être activées par l'enzyme KatG mutée qui reste fonctionnelle. Nous avons alors préparé des molécules analogues de l'isoniazide qui pourraient être éventuellement reconnues et activées par une KatG mutée montrant une modification du potentiel d'oxydation ou de la structure protéique. La dernière stratégie étudiée consiste à synthétiser des molécules qui ne nécessitent pas d'être activées par une enzyme pour exercer leur action mais simplement par des agents oxydants endogènes. En se basant sur une molécule décrite dans la littérature par nos collaborateurs brésiliens, le complexe d'isoniazide-fer(II) ((isoniazide)pentacyanoferrate(II) de sodium), nous avons synthétisé différents analogues de ce complexe en faisant varier le ligand et avons évalué par RPE leur capacité à générer des radicaux. Cette étude de relation structure-réactivité a permis de mieux comprendre le mécanisme d'activation de ces complexes en présence de H2O2. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au mécanisme d'activation des pro-drogues isoniazide et éthionamide. Même si ces molécules sont utilisées depuis plus de 50 ans dans le traitement de la tuberculose, leur mécanisme d'activation d'un point de vue chimique est très mal décrit. Dans la mycobactérie, ces pro-drogues, une fois activées, forment un adduit avec le cofacteur NAD(H) donnant ainsi l'inhibiteur ultime de l'enzyme InhA. Dans le cas de l'isoniazide, nous avons utilisé le système biomimétique mis en place dans l'équipe pour étudier son mécanisme d'activation d'un point de vue moléculaire. Dans le cas de l'éthionamide, nous avons développé un système chimique biomimétique qui, pour la première fois, a conduit à la formation de l'adduit éthionamide-NAD+ in vitro. Grâce au succès de cette approche et à la caractérisation des intermédiaires et métabolites formés, nous avons pu proposer un mécanisme d'oxydation moléculaire de l'éthionamide entièrement original, s'affranchissant de l'intermédiaire clé acide sulfinique évoqué jusque-là dans la littérature sans aucune preuve expérimentale." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 18/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie organique Localisation : LCC En ligne : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01548280 Pro-drogues antituberculeuses : Approches pour lutter contre les résistances et compréhension des mécanismes oxydatifs d’activation [texte imprimé] / Julie Laborde ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Céline Deraeve, Directeur de thèse . - 2016. Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  PRO-DROGUES  ISONIAZIDE  RESISTANCES  MECANISMES OXYDATIFS D'ACTIVATION Résumé : "La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Malgré l'existence d'un traitement polychimiothérapeutique efficace, le nombre de cas de tuberculose incurable augmente sensiblement en raison de l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux traitements de 1ère, 2ème et 3ème intentions actuellement disponibles. Parmi les antibiotiques spécifiques de la tuberculose, nous nous intéressons plus particulièrement, dans le cadre de cette thèse, aux pro-drogues isoniazide et éthionamide. Ces deux médicaments ciblent l'enzyme InhA du Mycobacterium tuberculosis, qui est impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne. Les principales résistances de Mycobacterium tuberculosis à ces pro-drogues résident en un défaut des enzymes responsables de l'activation de ces médicaments à l'intérieur du pathogène. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier différentes approches originales visant à contourner ces résistances. La première stratégie consiste à concevoir des pro-drogues hybrides d'isoniazide et d'éthionamide qui pourraient être activées indifféremment par KatG et EthA. KatG est la catalase-peroxydase responsable de l'activation de l'isoniazide, et EthA la mono-oxygénase à flavine qui active l'éthionamide. Les chances de bio-activation de ces nouvelles molécules seraient donc supérieures même si l'une des deux enzymes est mutée. La deuxième stratégie examinée consiste à synthétiser des molécules capables d'être activées par l'enzyme KatG mutée qui reste fonctionnelle. Nous avons alors préparé des molécules analogues de l'isoniazide qui pourraient être éventuellement reconnues et activées par une KatG mutée montrant une modification du potentiel d'oxydation ou de la structure protéique. La dernière stratégie étudiée consiste à synthétiser des molécules qui ne nécessitent pas d'être activées par une enzyme pour exercer leur action mais simplement par des agents oxydants endogènes. En se basant sur une molécule décrite dans la littérature par nos collaborateurs brésiliens, le complexe d'isoniazide-fer(II) ((isoniazide)pentacyanoferrate(II) de sodium), nous avons synthétisé différents analogues de ce complexe en faisant varier le ligand et avons évalué par RPE leur capacité à générer des radicaux. Cette étude de relation structure-réactivité a permis de mieux comprendre le mécanisme d'activation de ces complexes en présence de H2O2. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au mécanisme d'activation des pro-drogues isoniazide et éthionamide. Même si ces molécules sont utilisées depuis plus de 50 ans dans le traitement de la tuberculose, leur mécanisme d'activation d'un point de vue chimique est très mal décrit. Dans la mycobactérie, ces pro-drogues, une fois activées, forment un adduit avec le cofacteur NAD(H) donnant ainsi l'inhibiteur ultime de l'enzyme InhA. Dans le cas de l'isoniazide, nous avons utilisé le système biomimétique mis en place dans l'équipe pour étudier son mécanisme d'activation d'un point de vue moléculaire. Dans le cas de l'éthionamide, nous avons développé un système chimique biomimétique qui, pour la première fois, a conduit à la formation de l'adduit éthionamide-NAD+ in vitro. Grâce au succès de cette approche et à la caractérisation des intermédiaires et métabolites formés, nous avons pu proposer un mécanisme d'oxydation moléculaire de l'éthionamide entièrement original, s'affranchissant de l'intermédiaire clé acide sulfinique évoqué jusque-là dans la littérature sans aucune preuve expérimentale." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 18/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie organique Localisation : LCC En ligne : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01548280

Conception, synthèse, étude de l'équilibre tautomérique et évaluation biologique de nouveaux analogues de l'adduit Isiniazide-NAD(H) comme inhibiteur d'InhA de Mycobacterium tuberculosis / Delaine, Tamara  

Public ISBD Titre : Conception, synthèse, étude de l'équilibre tautomérique et évaluation biologique de nouveaux analogues de l'adduit Isiniazide-NAD(H) comme inhibiteur d'InhA de Mycobacterium tuberculosis Type de document : texte imprimé Auteurs : Delaine, Tamara, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse Année de publication : 2007 Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  INHIBITEUR D'INHA  ADDUIT INH-NAD  BISUBSTRAT  TAUTOMERE CHAINE-CYCLE Résumé : "La résurgence de la tuberculose est due entre autre à l'apparition de souches résistantes aux antituberculeux comme l'isoniazide (INH). L'INH est une prodrogue qui a besoin d'être activée par l'enzyme KatG pour former avec le cofacteur NADH les adduits INH-NAD. Ces adduits inhibent l'enzyme InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de l'enveloppe mycobactérienne. Il est admis que de nombreuses résistances à l'INH sont dues à des mutations de katG. L'INH ne peut plus être activé, il est inactif sur InhA. Des molécules capables d'inhiber directement InhA sans étape d'activation sont de bons candidats à de nouveaux médicaments. Nous avons dans un premier temps, synthétisé des analogues simplifiés de l'adduit INH-NAD afin de contourner les problèmes de résistances liés à KatG. L'évaluation biologique de ces composés n'a pas montré d'inhibition significative ni de l'enzyme InhA, ni de la croissance mycobactérienne. Dans un second temps, nous avons développé une autre stratégie, appelée bisubstrat. L'ensemble des composés préparés a été testé sur l'inhibition d'InhA et de croissance de mycobactéries et a donné des résultats intéressants et prometteurs. Parallèlement nous nous sommes intéressés à l'étude de l'équilibre tautomérique des adduits INH-NAD. Nous avons étudié cet équilibre sur des modèles simplifiés des adduits avec des données expérimentales soutenues par des études de modélisation moléculaire. Enfin pour essayer de comprendre ce phénomène, nous avons réalisé des études d'interaction des différents adduits présents en solution avec InhA par docking et de dynamique moléculaire." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/10/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/49/ Conception, synthèse, étude de l'équilibre tautomérique et évaluation biologique de nouveaux analogues de l'adduit Isiniazide-NAD(H) comme inhibiteur d'InhA de Mycobacterium tuberculosis [texte imprimé] / Delaine, Tamara, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse . - 2007. Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  INHIBITEUR D'INHA  ADDUIT INH-NAD  BISUBSTRAT  TAUTOMERE CHAINE-CYCLE Résumé : "La résurgence de la tuberculose est due entre autre à l'apparition de souches résistantes aux antituberculeux comme l'isoniazide (INH). L'INH est une prodrogue qui a besoin d'être activée par l'enzyme KatG pour former avec le cofacteur NADH les adduits INH-NAD. Ces adduits inhibent l'enzyme InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de l'enveloppe mycobactérienne. Il est admis que de nombreuses résistances à l'INH sont dues à des mutations de katG. L'INH ne peut plus être activé, il est inactif sur InhA. Des molécules capables d'inhiber directement InhA sans étape d'activation sont de bons candidats à de nouveaux médicaments. Nous avons dans un premier temps, synthétisé des analogues simplifiés de l'adduit INH-NAD afin de contourner les problèmes de résistances liés à KatG. L'évaluation biologique de ces composés n'a pas montré d'inhibition significative ni de l'enzyme InhA, ni de la croissance mycobactérienne. Dans un second temps, nous avons développé une autre stratégie, appelée bisubstrat. L'ensemble des composés préparés a été testé sur l'inhibition d'InhA et de croissance de mycobactéries et a donné des résultats intéressants et prometteurs. Parallèlement nous nous sommes intéressés à l'étude de l'équilibre tautomérique des adduits INH-NAD. Nous avons étudié cet équilibre sur des modèles simplifiés des adduits avec des données expérimentales soutenues par des études de modélisation moléculaire. Enfin pour essayer de comprendre ce phénomène, nous avons réalisé des études d'interaction des différents adduits présents en solution avec InhA par docking et de dynamique moléculaire." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/10/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/49/

Contribution à l'étude du mécanisme d'action de l'isoniazide et conception de nouveaux dérivés `a activité antituberculeuse potentielle / Broussy, Sylvain  

Public ISBD Titre : Contribution à l'étude du mécanisme d'action de l'isoniazide et conception de nouveaux dérivés `a activité antituberculeuse potentielle Titre original : Contribution to the study of the action mechanism of isoniazid and design of new molecules with potential antituberculous activity Type de document : texte imprimé Auteurs : Broussy, Sylvain, Auteur ; Bernadou, Jean, Directeur de thèse Année de publication : 2004 Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  OXYDATION  INHIBITION ENZYMATIQUE  INHA  ACIDES MYCOLIQUES  NAD  NUCLEOSIDES  PYRIDINIUMS  DIHYDEOPYRIDINES TUBERCULOSIS  ISONIAZID  OXIDATION  ENZYME INHIBITION  MYCOLIC ACIDS  DIHYDROPYRIDINES Résumé : "L'isoniazide (INH) est un antibiotique très utilisé dans le traitement de la tuberculose, une maladie infectieuse causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Le mécanisme d'action de l'INH, pas encore entièrement élucidé, est expliqué par la formation d'adduits covalents entre l'INH activé par l'enzyme KatG, et le cofacteur NAD. Ces adduits INH-NAD sont des inhibiteurs de InhA, enzyme impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants spécifiques de la paroi mycobactérienne. Le chapitre 1 est consacré à l'étude structurale des adduits INH-NAD. Dans le chapitre 2, plusieurs voies de synthèse vers de nouvelles molécules cibles inspirées de ces adduits sont mises au point. Dans le chapitre 3, les molécules synthétisées sont testées vis-à-vis des cibles biologiques (InhA et MabA). Les voies de synthèse mises au point et les informations de relation structure-activité obtenues devraient permettre l'accès à de nouvelles molécules à activité antituberculeuse potentielle." "Isoniazid (INH) is an antibiotic frequently used in treatment of tuberculosis, an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis. The action mecanism of this drug, up to now not completely elucidated, is explained by the formation of covalent adducts between INH activated by the catalase-peroxidase KatG and the NAD cofactor. These adducts are inhibitors of InhA, an other bacteria enzyme involved in the biosynthesis of mycolic acids (specific components of the mycobacterial cell wall). The first chapter descibes the NMR structural study of the INH-NAD adducts. In the second chapter, several synthetic pathways towards new molecules inspired by the INH-NAD model elucidated in the first chapter are elaborated. In the third chapter, the molecules previously obtained are tested towards biological targets (InhA and MabA enzymes). The synthetic pathways elaborated and the structure-activity relationships obtained should allow an access to new potential." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 19/10/2004 Ecole_doctorale : Science de la matière (SdM) ( Toulouse) Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2004TOU30186 Contribution à l'étude du mécanisme d'action de l'isoniazide et conception de nouveaux dérivés `a activité antituberculeuse potentielle = Contribution to the study of the action mechanism of isoniazid and design of new molecules with potential antituberculous activity [texte imprimé] / Broussy, Sylvain, Auteur ; Bernadou, Jean, Directeur de thèse . - 2004. Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  OXYDATION  INHIBITION ENZYMATIQUE  INHA  ACIDES MYCOLIQUES  NAD  NUCLEOSIDES  PYRIDINIUMS  DIHYDEOPYRIDINES TUBERCULOSIS  ISONIAZID  OXIDATION  ENZYME INHIBITION  MYCOLIC ACIDS  DIHYDROPYRIDINES Résumé : "L'isoniazide (INH) est un antibiotique très utilisé dans le traitement de la tuberculose, une maladie infectieuse causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Le mécanisme d'action de l'INH, pas encore entièrement élucidé, est expliqué par la formation d'adduits covalents entre l'INH activé par l'enzyme KatG, et le cofacteur NAD. Ces adduits INH-NAD sont des inhibiteurs de InhA, enzyme impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants spécifiques de la paroi mycobactérienne. Le chapitre 1 est consacré à l'étude structurale des adduits INH-NAD. Dans le chapitre 2, plusieurs voies de synthèse vers de nouvelles molécules cibles inspirées de ces adduits sont mises au point. Dans le chapitre 3, les molécules synthétisées sont testées vis-à-vis des cibles biologiques (InhA et MabA). Les voies de synthèse mises au point et les informations de relation structure-activité obtenues devraient permettre l'accès à de nouvelles molécules à activité antituberculeuse potentielle." "Isoniazid (INH) is an antibiotic frequently used in treatment of tuberculosis, an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis. The action mecanism of this drug, up to now not completely elucidated, is explained by the formation of covalent adducts between INH activated by the catalase-peroxidase KatG and the NAD cofactor. These adducts are inhibitors of InhA, an other bacteria enzyme involved in the biosynthesis of mycolic acids (specific components of the mycobacterial cell wall). The first chapter descibes the NMR structural study of the INH-NAD adducts. In the second chapter, several synthetic pathways towards new molecules inspired by the INH-NAD model elucidated in the first chapter are elaborated. In the third chapter, the molecules previously obtained are tested towards biological targets (InhA and MabA enzymes). The synthetic pathways elaborated and the structure-activity relationships obtained should allow an access to new potential." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 19/10/2004 Ecole_doctorale : Science de la matière (SdM) ( Toulouse) Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2004TOU30186