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Titre : Ciblage des télomères par des métalloporphyrines Type de document : texte imprimé Auteurs : Carmen Romera-Fernandez, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : TELOMERES METALLOPORPHYRINES TELOMERASE G-QUADRUPLEX AGENT ANTI-CANCEREUX BRAS CATIONIQUE ENCOMBRANTS Résumé : "
Les cellules cancéreuses possèdent une enzyme, la télomérase, qui allonge constamment leurs télomères tandis que les cellules normales sont dépourvues de télomérase. Les télomères sont des séquences d'ADN riches en guanines situées à l'extrémité des chromosomes dont la structure s'organise en G-Quadruplex. Due à ses caractéristiques structurelles et à une possible fonction cellulaire, le ciblage des télomères par des petites molécules constitue aujourd'hui une des stratégies les plus prometteuses pour la découverte de nouveaux agents antitumoraux. Pour être considéré comme un potentiel agent thérapeutique, une molécule doit présenter une forte affinité et sélectivité pour le G-quadruplex. Une métalloporphyrine de Mn(III) combinant un cœur aromatique et quatre bras cationiques flexibles, s'est avérée capable de discriminer par un facteur de 104 entre de l'ADN quadruplex et de l'ADN duplex. Dans ce projet de recherche nous nous intéresserons au rôle du métal central ainsi qu'à celui des bras cationiques encombrants dans l'optimisation des molécules pour le ciblage des télomères. C'est dans ce objectif que trois familles de porphyrines ont été synthétisées: (i) meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)porphyrin (TMPyP4), (ii) porphyrine long bras (LA) et (iii) porphyrine bras moyen (MA), par metallation avec nickel(II), manganèse(III), cobalt(III) et or(III). Dans le cas des porphyrines TMPyP4, nous avons d'abord démontré que la présence d'une charge positive au cœur du système aromatique ne contribue pas à une amélioration de l'interaction. Les études on aussi révélés que les ligands axiaux, bien que diminuant l'affinité, augmentent la sélectivité pour le G-quadruplex. Ces résultats mettent en évidence que la présence des ligands axiaux sur le métal ne gêne pas l'interaction entre la porphyrine et le quadruplex. De nouvelles études de résonance plasmonique de surface sur la porphyrine Mn(III) long bras, ont confirmé la sélectivité exceptionnelle pour le G-quadruplex. Des analyses de FRET sur toute la série long bras ont montré que la présence de bras encombrants confère à la porphyrine une haute sélectivité pour le quadruplex. Trois molécules de la série ont été soumises à des tests cellulaires. H2-LA et Mn-LA ont donné des résultats encourageants, démontrant une capacité de pénétration cellulaire et de médiation des effets cellulaire typiques d'un ligand G4. La série bras moyen a été synthétisée dans le but d'étudier le rôle des groupes cationiques encombrants, en simplifiant le squelette de la porphyrine. Les bras cationiques flexibles ont été remplacés par des groupes phenylpyridiniumyl rigides. Quatre molécules présentent de bonnes affinités et sélectivités. Des analyses supplémentaires indiquent une probable interaction par " stacking " avec le G-tétrade du quadruplex. Etonnamant, ces molécules ont aussi manifesté une grande affinité pour le petit sillon d'une séquence de six paires de bases AT consécutives. En comparaison avec les séries long bras et TMPyP4, la famille bras moyen ait montré des performances intéressantes pour le ciblage du G4. Cependant, celles-ci n'atteignent pas la haute affinité et l'excellente sélectivité de la porphyrine manganèse long bras pour l'ADN télomérique."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 27/10/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie. Biologie. Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/1047/ Ciblage des télomères par des métalloporphyrines [texte imprimé] / Carmen Romera-Fernandez, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : TELOMERES METALLOPORPHYRINES TELOMERASE G-QUADRUPLEX AGENT ANTI-CANCEREUX BRAS CATIONIQUE ENCOMBRANTS Résumé : "
Les cellules cancéreuses possèdent une enzyme, la télomérase, qui allonge constamment leurs télomères tandis que les cellules normales sont dépourvues de télomérase. Les télomères sont des séquences d'ADN riches en guanines situées à l'extrémité des chromosomes dont la structure s'organise en G-Quadruplex. Due à ses caractéristiques structurelles et à une possible fonction cellulaire, le ciblage des télomères par des petites molécules constitue aujourd'hui une des stratégies les plus prometteuses pour la découverte de nouveaux agents antitumoraux. Pour être considéré comme un potentiel agent thérapeutique, une molécule doit présenter une forte affinité et sélectivité pour le G-quadruplex. Une métalloporphyrine de Mn(III) combinant un cœur aromatique et quatre bras cationiques flexibles, s'est avérée capable de discriminer par un facteur de 104 entre de l'ADN quadruplex et de l'ADN duplex. Dans ce projet de recherche nous nous intéresserons au rôle du métal central ainsi qu'à celui des bras cationiques encombrants dans l'optimisation des molécules pour le ciblage des télomères. C'est dans ce objectif que trois familles de porphyrines ont été synthétisées: (i) meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)porphyrin (TMPyP4), (ii) porphyrine long bras (LA) et (iii) porphyrine bras moyen (MA), par metallation avec nickel(II), manganèse(III), cobalt(III) et or(III). Dans le cas des porphyrines TMPyP4, nous avons d'abord démontré que la présence d'une charge positive au cœur du système aromatique ne contribue pas à une amélioration de l'interaction. Les études on aussi révélés que les ligands axiaux, bien que diminuant l'affinité, augmentent la sélectivité pour le G-quadruplex. Ces résultats mettent en évidence que la présence des ligands axiaux sur le métal ne gêne pas l'interaction entre la porphyrine et le quadruplex. De nouvelles études de résonance plasmonique de surface sur la porphyrine Mn(III) long bras, ont confirmé la sélectivité exceptionnelle pour le G-quadruplex. Des analyses de FRET sur toute la série long bras ont montré que la présence de bras encombrants confère à la porphyrine une haute sélectivité pour le quadruplex. Trois molécules de la série ont été soumises à des tests cellulaires. H2-LA et Mn-LA ont donné des résultats encourageants, démontrant une capacité de pénétration cellulaire et de médiation des effets cellulaire typiques d'un ligand G4. La série bras moyen a été synthétisée dans le but d'étudier le rôle des groupes cationiques encombrants, en simplifiant le squelette de la porphyrine. Les bras cationiques flexibles ont été remplacés par des groupes phenylpyridiniumyl rigides. Quatre molécules présentent de bonnes affinités et sélectivités. Des analyses supplémentaires indiquent une probable interaction par " stacking " avec le G-tétrade du quadruplex. Etonnamant, ces molécules ont aussi manifesté une grande affinité pour le petit sillon d'une séquence de six paires de bases AT consécutives. En comparaison avec les séries long bras et TMPyP4, la famille bras moyen ait montré des performances intéressantes pour le ciblage du G4. Cependant, celles-ci n'atteignent pas la haute affinité et l'excellente sélectivité de la porphyrine manganèse long bras pour l'ADN télomérique."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 27/10/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie. Biologie. Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/1047/ Ligands de structures G-quadruplex d'acides nucléiques : modélisation, synthèse et activité antivirale / Tiffany Rundstadler
Titre : Ligands de structures G-quadruplex d'acides nucléiques : modélisation, synthèse et activité antivirale Titre original : G quadruplex nucleic acids ligands : molecular modelling, synthesis and antiviral activity Type de document : texte imprimé Auteurs : Tiffany Rundstadler, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse ; Jean-Luc Stigliani, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : G-QUADRUPLEX ADN ARN PORPHYRINE VIH-1 ÉNERGIE LIBRE ALCHIMIQUE
G-QUADRUPLEX HIV-1 ALCHEMICAL FREE ENERGYRésumé : "Les séquences d'acides nucléiques riches en guanines peuvent former des structures non canoniques d'ADN ou d'ARN par repliements à 4 brins appelées G-quadruplex (G4). Ces structures particulières interviennent comme régulateurs dans les processus fondamentaux du vivant (transcription, traduction, etc.). De par leur structure originale les G4s peuvent être ciblés par des petites molécules, ou ligands, de façon à interférer avec leur fonction biologique. Les G4s ont notamment fait l'objet d'une attention particulière comme cible pharmacologique pour le traitement du cancer ou des infections virales. Il est à noter que dans le génome du virus VIH-1 les séquences de G4s se trouvent particulièrement bien conservées et constituent donc des cibles privilégiées. Les porphyrines sont connues pour être d'excellents ligands de G4. Certains dérivés de porphyrines portant plusieurs charges cationiques et présentant un cœur métallé par de l'or(III) possèdent une activité antivirale remarquable contre le virus VIH-1 qui de plus, se corrèle avec leur capacité à se lier in vitro à des G4s présents dans le génome du VIH-1. Le travail de thèse a consisté dans une première partie à préparer un dérivé biotinylé de la porphyrine la plus active sur le VIH-1 pour mieux comprendre son mécanisme d'action biologique et identifier les G4s cibles responsables de l'inhibition de la réplication virale par cette molécule. L'élaboration de ce dérivé biotinylé, a donné lieu à la synthèse d'une librairie de molécules qui ont fait l'objet d'une étude de relation structure/activité pour le ciblage des G4s. Le composé biotinylé ainsi optimisé a permis d'isoler de l'ARN du VIH-1 à partir de cellules infectées in vitro. Ce résultat démontre l'efficacité du composé porphyrine-biotine à séquestrer des ARNs viraux structurés en G-quadruplex et confirme donc l'existence de G4s essentiels à la réplication dans le génome de VIH-1. Dans une deuxième partie, la modélisation moléculaire est mise à profit afin, d'une part de compléter les études de relation structure/activité effectuées sur les porphyrines déjà synthétisées et d'autre part d'orienter la synthèse vers de nouvelles porphyrines dont l'affinité pour les G4s viraux et en conséquence, l'activité antivirale seraient meilleures. Nous avons pour cela effectué des calculs d'énergie libre d'interaction en appliquant la méthode de transformation alchimique, qui est basée sur un ensemble de simulations de dynamique moléculaire. La méthode a été dans un premier temps validée par la détermination des énergies libres d'interaction entre les porphyrines expérimentales et un G-quadruplex de VIH-1 dont la structure est décrite. Elle a ensuite été mise oeuvre sur une librairie originale de porphyrines fluorées et/ou nitrées. Ces résultats théoriques nous permettent de proposer de nouveaux dérivés de porphyrines potentiellement plus affins pour les G4s par comparaison avec la meilleure porphyrine antivirale prise comme référence." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 16/12/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie - Biologie - Santé En ligne : https://theses.fr/2021TOU30295 Ligands de structures G-quadruplex d'acides nucléiques : modélisation, synthèse et activité antivirale = G quadruplex nucleic acids ligands : molecular modelling, synthesis and antiviral activity [texte imprimé] / Tiffany Rundstadler, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse ; Jean-Luc Stigliani, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : G-QUADRUPLEX ADN ARN PORPHYRINE VIH-1 ÉNERGIE LIBRE ALCHIMIQUE
G-QUADRUPLEX HIV-1 ALCHEMICAL FREE ENERGYRésumé : "Les séquences d'acides nucléiques riches en guanines peuvent former des structures non canoniques d'ADN ou d'ARN par repliements à 4 brins appelées G-quadruplex (G4). Ces structures particulières interviennent comme régulateurs dans les processus fondamentaux du vivant (transcription, traduction, etc.). De par leur structure originale les G4s peuvent être ciblés par des petites molécules, ou ligands, de façon à interférer avec leur fonction biologique. Les G4s ont notamment fait l'objet d'une attention particulière comme cible pharmacologique pour le traitement du cancer ou des infections virales. Il est à noter que dans le génome du virus VIH-1 les séquences de G4s se trouvent particulièrement bien conservées et constituent donc des cibles privilégiées. Les porphyrines sont connues pour être d'excellents ligands de G4. Certains dérivés de porphyrines portant plusieurs charges cationiques et présentant un cœur métallé par de l'or(III) possèdent une activité antivirale remarquable contre le virus VIH-1 qui de plus, se corrèle avec leur capacité à se lier in vitro à des G4s présents dans le génome du VIH-1. Le travail de thèse a consisté dans une première partie à préparer un dérivé biotinylé de la porphyrine la plus active sur le VIH-1 pour mieux comprendre son mécanisme d'action biologique et identifier les G4s cibles responsables de l'inhibition de la réplication virale par cette molécule. L'élaboration de ce dérivé biotinylé, a donné lieu à la synthèse d'une librairie de molécules qui ont fait l'objet d'une étude de relation structure/activité pour le ciblage des G4s. Le composé biotinylé ainsi optimisé a permis d'isoler de l'ARN du VIH-1 à partir de cellules infectées in vitro. Ce résultat démontre l'efficacité du composé porphyrine-biotine à séquestrer des ARNs viraux structurés en G-quadruplex et confirme donc l'existence de G4s essentiels à la réplication dans le génome de VIH-1. Dans une deuxième partie, la modélisation moléculaire est mise à profit afin, d'une part de compléter les études de relation structure/activité effectuées sur les porphyrines déjà synthétisées et d'autre part d'orienter la synthèse vers de nouvelles porphyrines dont l'affinité pour les G4s viraux et en conséquence, l'activité antivirale seraient meilleures. Nous avons pour cela effectué des calculs d'énergie libre d'interaction en appliquant la méthode de transformation alchimique, qui est basée sur un ensemble de simulations de dynamique moléculaire. La méthode a été dans un premier temps validée par la détermination des énergies libres d'interaction entre les porphyrines expérimentales et un G-quadruplex de VIH-1 dont la structure est décrite. Elle a ensuite été mise oeuvre sur une librairie originale de porphyrines fluorées et/ou nitrées. Ces résultats théoriques nous permettent de proposer de nouveaux dérivés de porphyrines potentiellement plus affins pour les G4s par comparaison avec la meilleure porphyrine antivirale prise comme référence." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 16/12/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie - Biologie - Santé En ligne : https://theses.fr/2021TOU30295
Titre : Aspect moléculaire et potentiel génotoxique de dommages oxydants créés par une oxométalloporphyrine sur les guanines de l'ADN Titre original : Oxidative damage and genotoxic potential generated by an oxometalloporphyrin on guanine residues in DNA Type de document : texte imprimé Auteurs : Sophie Mourgues, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : TOPOISOMERASE OXYDORÉDUCTION ADN POLYMÉRASES PORPHYRINES TOXICOLOGIE GÉNÉTIQUE OXYDATION GUANINE METALLOPORPHYRINE
TOPOISOMERASE OXIDATION DNA POLYMERASES PORPHYRINS TOXICOLOGY GENETICS METALLOPORPHYRINRésumé : "L'importance de dégâts biologiques induits par l'oxydation de l'ADN a conduit à étudier, au niveau moléculaire, les lésions des acides nucléiques. Au cours de ces travaux la réactivité de l'agent oxydant meso-tétrakis(4-N-méthylpyridiniumyl)porphyrine de manganèse (Mn-TMPyP) activée par le monopersulfate de potassium (KHSO5) a été évaluée sur divers modèles et séquences d'ADN. La guanine est une cible privilégiée, la connaissance des mécanismes de formation des différentes lésions a permis d'augmenter le rendement de formation en lésions souhaitées. Nous avons préparé des nucléosides triphosphates portant des lésions guanine et nous avons évalué leur incorporation par des ADN polymérases lors de la synthèse de l'ADN. L'incorporation possible a été utilisée pour préparer des substrats modifiés par une lésion définie à une position précise. Des expériences préliminaires concernant la génotoxicité de produits d'oxydation de la guanine sur l'activité de la topoisomérase I ont été effectuées."
"DNA oxidation is a field of intense interest due to the delerious effects that oxidative damage promote within cells. During this work the reactivity of manganese(III)-bis-aqua-meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)-porphyrin (Mn-TMPyP) activated by potassium monopersulfate (KHSO5) was evaluated on DNA models and sequences. Guanine is the most oxidizable base and constitutes the main target of oxidants, the yield of formation of given lesions was increased. Nucleosides triphosphates carrying oxidized guanine were prepared and their incorporation by DNA polymerases during DNA synthesis was investigated. Then, we developed a tool to prepare tailored modified oligonucleotides carrying one guanine modification. In preliminary experiments we investigated the genotoxic potential of guanine lesions on topoisomerase I activity."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 14/10/2005 Domaine : Chimie des Biomolécules En ligne : https://www.theses.fr/2005TOU30111 Aspect moléculaire et potentiel génotoxique de dommages oxydants créés par une oxométalloporphyrine sur les guanines de l'ADN = Oxidative damage and genotoxic potential generated by an oxometalloporphyrin on guanine residues in DNA [texte imprimé] / Sophie Mourgues, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : TOPOISOMERASE OXYDORÉDUCTION ADN POLYMÉRASES PORPHYRINES TOXICOLOGIE GÉNÉTIQUE OXYDATION GUANINE METALLOPORPHYRINE
TOPOISOMERASE OXIDATION DNA POLYMERASES PORPHYRINS TOXICOLOGY GENETICS METALLOPORPHYRINRésumé : "L'importance de dégâts biologiques induits par l'oxydation de l'ADN a conduit à étudier, au niveau moléculaire, les lésions des acides nucléiques. Au cours de ces travaux la réactivité de l'agent oxydant meso-tétrakis(4-N-méthylpyridiniumyl)porphyrine de manganèse (Mn-TMPyP) activée par le monopersulfate de potassium (KHSO5) a été évaluée sur divers modèles et séquences d'ADN. La guanine est une cible privilégiée, la connaissance des mécanismes de formation des différentes lésions a permis d'augmenter le rendement de formation en lésions souhaitées. Nous avons préparé des nucléosides triphosphates portant des lésions guanine et nous avons évalué leur incorporation par des ADN polymérases lors de la synthèse de l'ADN. L'incorporation possible a été utilisée pour préparer des substrats modifiés par une lésion définie à une position précise. Des expériences préliminaires concernant la génotoxicité de produits d'oxydation de la guanine sur l'activité de la topoisomérase I ont été effectuées."
"DNA oxidation is a field of intense interest due to the delerious effects that oxidative damage promote within cells. During this work the reactivity of manganese(III)-bis-aqua-meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)-porphyrin (Mn-TMPyP) activated by potassium monopersulfate (KHSO5) was evaluated on DNA models and sequences. Guanine is the most oxidizable base and constitutes the main target of oxidants, the yield of formation of given lesions was increased. Nucleosides triphosphates carrying oxidized guanine were prepared and their incorporation by DNA polymerases during DNA synthesis was investigated. Then, we developed a tool to prepare tailored modified oligonucleotides carrying one guanine modification. In preliminary experiments we investigated the genotoxic potential of guanine lesions on topoisomerase I activity."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 14/10/2005 Domaine : Chimie des Biomolécules En ligne : https://www.theses.fr/2005TOU30111
Titre : Synthèse de ligands hétérocycliques polyaromatiques dérivés de quinoxaline pour le ciblage de l’ADN G-quadruplex Type de document : texte imprimé Auteurs : Zanzoul, Asmae, Auteur ; Essassi, El Mokhtar, Directeur de thèse ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse Année de publication : 2014 Langues : Français (fre) Tags : BENZYMIDAZOPYRIDOQUINOXALINE INDOLOQUINOXALINE TRIAZOLOQUINOXALINE ADN G QUADRUPLEX ENZYME INHA DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS Résumé : "Ce travail sur la synthèse de ligands hétérocycliques polyaromatiques dérivés de quinoxaline pour le ciblage de l'ADN G-quadruplex télomèrique s'inscrit dans le cadre de la recherche de nouveaux agents anti-cancéreux. L'objectif du travail est la conception des molécules capables d'inhiber la télomérase par stabilisation des G-quadruplex au niveau des télomères. Trois familles de composés polyaromatiques dérivés de quinoxaline ont été synthétisées : (i) la famille benzymidazopyridoquinoxaline, (ii) la famille indoloquinoxaline et (iii) la famille triazoloquinoxaline. Ces macrocycles ont été ensuite quaternarisés pour améliorer la solubilité dans l'eau et l'affinité vers l'ADN quadruplex. Nous décrivons la synthèse d'un noyau pentacyclique dérivé du benzimidazole à partir de la sérine et l'o-phénylènediamine non substituée dans un milieu acide. La quaternarisation de cette molécule avec le triflate de méthyle donne un produit méthylé soluble dans l'eau. Puis nous décrivons la synthèse de quatre noyaux tetracyclique dérivés du 6H-indolo[2,3- b]quinoxaline en deux étapes : une alkylation d'indole-2,3-dione suivie d'une condensation isatines substituées avec l'o-phénylènediamine dans un milieu acide. La quaternarisation de ces composés a été effectuée avec le sulfate de diméthyle pour obtenir des produits solubles dans l'eau. Enfin nous avons préparé quelques molécules polycycliques de la famille triazoloquinoxaline, ainsi qu'un produit de forme ouverte que nous avons isolé sous forme cristalline. Dans une dernière partie l'étude des interactions des ligands de la famille de benzymidazopyridoquinoxaline et d'indoloquinoxaline avec l'ADN G-quadruplex télomérique par la méthode de FRET a été réalisée. Cette étude a montré que le composé aromatique et cationique de la série benzimidazopyridoquinoxaline, décrite dans le chapitre II, est apparu comme un ligand de l'ADN G-quadruplex modeste mais sélectif pour l'ADN quadruplex. Le composé pentacyclique sous forme de croissant semble plus prometteur que les aromatiques linéaires plus classiques comme les dérivés d'éllipticine ou d'indoloquinoxaline décrits dans le chapitre III. Certains composés ont été également testés comme inhibiteurs de l'enzyme InhA de Mycobactérium tuberculosis. Le composé 6(diéthylaminoéthyl)indoloquinoxaline que nous avons synthétisés au chapitre III peut être considéré comme une molécule " lead" pour la conception de nouveaux inhibiteurs d'INhA." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 et l?Université Mohammed V-Faculté des sciences Rabat / Maroc Date_soutenance : 19/06/2014 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (université Toulouse III P. Sabatier) Domaine : Chimie-Biologie-Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2425/ Synthèse de ligands hétérocycliques polyaromatiques dérivés de quinoxaline pour le ciblage de l’ADN G-quadruplex [texte imprimé] / Zanzoul, Asmae, Auteur ; Essassi, El Mokhtar, Directeur de thèse ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse . - 2014.
Langues : Français (fre)
Tags : BENZYMIDAZOPYRIDOQUINOXALINE INDOLOQUINOXALINE TRIAZOLOQUINOXALINE ADN G QUADRUPLEX ENZYME INHA DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS Résumé : "Ce travail sur la synthèse de ligands hétérocycliques polyaromatiques dérivés de quinoxaline pour le ciblage de l'ADN G-quadruplex télomèrique s'inscrit dans le cadre de la recherche de nouveaux agents anti-cancéreux. L'objectif du travail est la conception des molécules capables d'inhiber la télomérase par stabilisation des G-quadruplex au niveau des télomères. Trois familles de composés polyaromatiques dérivés de quinoxaline ont été synthétisées : (i) la famille benzymidazopyridoquinoxaline, (ii) la famille indoloquinoxaline et (iii) la famille triazoloquinoxaline. Ces macrocycles ont été ensuite quaternarisés pour améliorer la solubilité dans l'eau et l'affinité vers l'ADN quadruplex. Nous décrivons la synthèse d'un noyau pentacyclique dérivé du benzimidazole à partir de la sérine et l'o-phénylènediamine non substituée dans un milieu acide. La quaternarisation de cette molécule avec le triflate de méthyle donne un produit méthylé soluble dans l'eau. Puis nous décrivons la synthèse de quatre noyaux tetracyclique dérivés du 6H-indolo[2,3- b]quinoxaline en deux étapes : une alkylation d'indole-2,3-dione suivie d'une condensation isatines substituées avec l'o-phénylènediamine dans un milieu acide. La quaternarisation de ces composés a été effectuée avec le sulfate de diméthyle pour obtenir des produits solubles dans l'eau. Enfin nous avons préparé quelques molécules polycycliques de la famille triazoloquinoxaline, ainsi qu'un produit de forme ouverte que nous avons isolé sous forme cristalline. Dans une dernière partie l'étude des interactions des ligands de la famille de benzymidazopyridoquinoxaline et d'indoloquinoxaline avec l'ADN G-quadruplex télomérique par la méthode de FRET a été réalisée. Cette étude a montré que le composé aromatique et cationique de la série benzimidazopyridoquinoxaline, décrite dans le chapitre II, est apparu comme un ligand de l'ADN G-quadruplex modeste mais sélectif pour l'ADN quadruplex. Le composé pentacyclique sous forme de croissant semble plus prometteur que les aromatiques linéaires plus classiques comme les dérivés d'éllipticine ou d'indoloquinoxaline décrits dans le chapitre III. Certains composés ont été également testés comme inhibiteurs de l'enzyme InhA de Mycobactérium tuberculosis. Le composé 6(diéthylaminoéthyl)indoloquinoxaline que nous avons synthétisés au chapitre III peut être considéré comme une molécule " lead" pour la conception de nouveaux inhibiteurs d'INhA." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 et l?Université Mohammed V-Faculté des sciences Rabat / Maroc Date_soutenance : 19/06/2014 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (université Toulouse III P. Sabatier) Domaine : Chimie-Biologie-Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2425/
