Le complexe CuII Amyloïde-bêta lié à la Maladie d'Alzheimer : Etude structurale, thermodynamique et réactivité / Guilloreau, Luc  

Public ISBD Titre : Le complexe CuII Amyloïde-bêta lié à la Maladie d'Alzheimer : Etude structurale, thermodynamique et réactivité Titre original : CuII-Amyloid-beta complex linked to Alzheimer's disease : Structural, thermodynamic studies and reactivity Type de document : texte imprimé Auteurs : Guilloreau, Luc, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse Année de publication : 2006 Langues : Français (fre) Tags : OPTIQUE NON LINÉAIRE QUADRATIQUE  COMMUTATION MOLÉCULAIRE  CALCULS ZINDO ET DFT  MESURES EFISH ET HRS QUADRATIC NONLINEAR OPTICS  MOLECULAR SWITCHING  ZINDO AND DFT CALCULATIONS  EFISH AND HRS MEASUREMENTS Résumé : "Nos études portent sur le complexe soluble CuII-A?. (i) Nous avons montré en titration isotherme calorimétrique que le peptide A? possède 2 sites de fixation pour le cuivre avec des constantes de dissociation respectives de 100nM et 10µM. (ii) A pH 7,4 les complexes sont hétérogènes. La RPE et la RMN proposent que la forme majoritaire fait intervenir les 3 Histidines de la séquence (en position 6, 13 et 14) et la fonction carboxylique de l'Asp1. (iii) Nous avons également montré que les complexes CuII-A? sont capables de produire des radicaux hydroxyles HO•. La quantité de HO• générée a par ailleurs été corrélée aux potentiels d'oxydo-réduction des complexes. (iv) L'influence des métaux sur l'agrégation (vitesse, formation d'oligomères, type d'agrégats formés) a été analysée." "A peptide called amyloid-beta (A?) seems to play a key role in Alzheimer's disease (AD). A? is present in healthy humans in a soluble form, but forms aggregates in AD (amyloid plaques). According to the amyloid cascade hypothesis, these aggregates are toxic to neurons and hence lead to their degeneration and the development of AD. The degeneration occurs via the production of reactive oxygen species (ROS). Copper ions play an important role in these processes, because they can bind to A? and they are highly accumulated in the plaques. Moreover, copper ions influence the aggregation of amyloid-beta and are supposed to be involved in the ROS production. Our studies focused on the soluble complex CuII-A?. They revealed new insights : (i) Isothermal Titration Calorimetry (ITC) showed two CuII binding sites, with an apparent Kd of 10-7 M and 10-5 M, respectively. (ii) It is know that the three histidine (position 6,13,14) are involved in the complex. EPR showed a 3N/1O environment and 1H-NMR suggests that the Asp in position 1 is involved in the ligation to CuII. So, we propose the carboxylate of the Asp1 as the fourth ligand of copper. (iii) We have shown than CuII-A? peptide could generate hydroxyl radicals HO• in the presence of ascorbate. This production has been linked to the redox potentials of complexes. (iv) The influence of copper on the aggregation (kinetic, oligomers formation, type of aggregates) was also studied." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 11/12/2006 Ecole_doctorale : Chimie Domaine : Chimie - Biologie -Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.hal.science/tel-00142748v1 Le complexe CuII Amyloïde-bêta lié à la Maladie d'Alzheimer : Etude structurale, thermodynamique et réactivité = CuII-Amyloid-beta complex linked to Alzheimer's disease : Structural, thermodynamic studies and reactivity [texte imprimé] / Guilloreau, Luc, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse . - 2006. Langues : Français (fre) Tags : OPTIQUE NON LINÉAIRE QUADRATIQUE  COMMUTATION MOLÉCULAIRE  CALCULS ZINDO ET DFT  MESURES EFISH ET HRS QUADRATIC NONLINEAR OPTICS  MOLECULAR SWITCHING  ZINDO AND DFT CALCULATIONS  EFISH AND HRS MEASUREMENTS Résumé : "Nos études portent sur le complexe soluble CuII-A?. (i) Nous avons montré en titration isotherme calorimétrique que le peptide A? possède 2 sites de fixation pour le cuivre avec des constantes de dissociation respectives de 100nM et 10µM. (ii) A pH 7,4 les complexes sont hétérogènes. La RPE et la RMN proposent que la forme majoritaire fait intervenir les 3 Histidines de la séquence (en position 6, 13 et 14) et la fonction carboxylique de l'Asp1. (iii) Nous avons également montré que les complexes CuII-A? sont capables de produire des radicaux hydroxyles HO•. La quantité de HO• générée a par ailleurs été corrélée aux potentiels d'oxydo-réduction des complexes. (iv) L'influence des métaux sur l'agrégation (vitesse, formation d'oligomères, type d'agrégats formés) a été analysée." "A peptide called amyloid-beta (A?) seems to play a key role in Alzheimer's disease (AD). A? is present in healthy humans in a soluble form, but forms aggregates in AD (amyloid plaques). According to the amyloid cascade hypothesis, these aggregates are toxic to neurons and hence lead to their degeneration and the development of AD. The degeneration occurs via the production of reactive oxygen species (ROS). Copper ions play an important role in these processes, because they can bind to A? and they are highly accumulated in the plaques. Moreover, copper ions influence the aggregation of amyloid-beta and are supposed to be involved in the ROS production. Our studies focused on the soluble complex CuII-A?. They revealed new insights : (i) Isothermal Titration Calorimetry (ITC) showed two CuII binding sites, with an apparent Kd of 10-7 M and 10-5 M, respectively. (ii) It is know that the three histidine (position 6,13,14) are involved in the complex. EPR showed a 3N/1O environment and 1H-NMR suggests that the Asp in position 1 is involved in the ligation to CuII. So, we propose the carboxylate of the Asp1 as the fourth ligand of copper. (iii) We have shown than CuII-A? peptide could generate hydroxyl radicals HO• in the presence of ascorbate. This production has been linked to the redox potentials of complexes. (iv) The influence of copper on the aggregation (kinetic, oligomers formation, type of aggregates) was also studied." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 11/12/2006 Ecole_doctorale : Chimie Domaine : Chimie - Biologie -Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.hal.science/tel-00142748v1

Etude des interactions des dérivés de la Thioflavine T avec les agrégats amyloïdes / Leuma Yona, Rodrigue  

Public ISBD Titre : Etude des interactions des dérivés de la Thioflavine T avec les agrégats amyloïdes Titre original : Study of the interactions of Thioflavin T derivatives with amyloid aggregates Type de document : texte imprimé Auteurs : Leuma Yona, Rodrigue, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse Année de publication : 2009 Langues : Français (fre) Tags : MALADIE D’ALZHEIMER  RÉACTIONS DE COUPLAGES CROISES  DÉRIVÉS THIOFLAVINE T  FIBRES AMYLOÏDES BETA  CONSTANTES D’AFFINITÉS  TECHNIQUES PHYSICO-CHIMIQUES  ÉTUDE STRUCTURE-ACTIVITÉ  TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS (TEP) ALZHEIMER'S DISEASE  CROSS COUPLING REACTIONS  THIOFLAVIN T DERIVATIVES  BETA AMYLOID FIBERS  AFINITY CONSTANTS  PHYSICOCHEMICAL TECHNIQUES  STRUCTURE-ACTIVITY STUDY  POSITON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Résumé : "Les ligands pour le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par des techniques d'imageries nucléaires (TEP, TEM. . . . ) actuellement en cours d'études peuvent être répartis en trois catégories : les dérivés de la Thioflavine T (ThT), les styrylbenzenes (SB) et les aminonaphtyles. Jusqu'à présent peu d'études fondamentales portant sur l'interaction des petites molécules avec les agrégats amyloïdes ß ont été effectuées. Les variations de structures ne semblent pas être issues d'un design moléculaire rationnel, mais plutôt obtenues de manière presque aléatoire. Durant ce travail de thèse, nous avons synthétisé les composés dérivant de la ThT et effectué une étude rationnelle de leur relation structure-affinité pour les agrégats amyloïdes. Tout d'abord, les dérivés de la ThT ont été obtenus avec de bons rendements par activation au micro-onde ou de manière catalytique en présence de lanthanide. Diverses fonctions ont par la suite pu être introduites soit par alkylation réductrice en présence de dérivés carbonylés ou par des réactions de couplage de Suzuki. Le transfert de ces méthodes sur un automate de synthèse pour une synthèse parallèle a été exploré. Nous avons ensuite préparé et caractérisé les agrégats amyloïdes in vitro. Enfin, nous avons déterminé les constantes d'affinités de ces dérivés pour les agrégats amyloïdes in vitro. Une étude rationnelle nous a permis de proposer certaines hypothèses permettant une amélioration de l'affinité. Ce travail de thèse nous a permis de proposer des méthodes alternatives permettant d'obtenir les ligands de la famille de la ThT, il nous a permis d'obtenir des dérivés pouvant être fonctionnalisés ultérieurement, de proposer des hypothèses sur le design des composés de la famille de la ThT permettant d'avoir une forte affinité pour les agrégats amyloïdes. Cette étude sera poursuivie dans le but de synthétiser des composés ayant une meilleure affinité et une spécificité pour l'utilisation par imagerie TEP." "Three main categories of PET ligands (ThioflavinT (ThT), styrylbenzene (SB) and aminonaphtyl derivatives) of Alzheimer's disease associated aggregates are currently under investigation for the early diagnostic by this molecular imaging technique. Yet not much is known about the structure/function relationships explaining the nature of the interaction marker/ aggregate and most improvement of binding affinity seemed to arise from random studies. In the course of this PhD work, we have synthesized ThT derivatives and started a rational structure/affinity study. First of all, syntheses of derivatives have been carried out either under microwave irradiation or using lanthanide catalysis. Further functionnalization has been obtained either by the way of reductive alkylation with an array of carbonyl derivatives, or using Suzuki cross coupling. Benzothiazole derivatives were obtained in all cases with good to excellent yields. The transfer of these syntheses to an automatised synthesiser allowing parallel synthesis has been explored. We then prepared and characterized amyloïd fibrils in vitro. Finally, in vitro binding affinities of theses derivatives to different amyloïd aggregates have been determined by Chemical Physics techniques. This enabled us to propose some important feature regarding the marker/Amyloid beta fibrils interaction. This work now allows us to propose efficient alternative methods to obtain such PET radioligands, this gives an efficient access to a broad array of derivatives of this family and to their later functionnalization. One can also propose some hypotheses regarding the molecular design of binding affinity of this family of ligand to amyloïd fibrils. This study will be pursued in order to synthesize radioligands with better binding affinity and specificity for PET imaging." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 27/01/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie-Biologie-Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2009TOU30106 Etude des interactions des dérivés de la Thioflavine T avec les agrégats amyloïdes = Study of the interactions of Thioflavin T derivatives with amyloid aggregates [texte imprimé] / Leuma Yona, Rodrigue, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse . - 2009. Langues : Français (fre) Tags : MALADIE D’ALZHEIMER  RÉACTIONS DE COUPLAGES CROISES  DÉRIVÉS THIOFLAVINE T  FIBRES AMYLOÏDES BETA  CONSTANTES D’AFFINITÉS  TECHNIQUES PHYSICO-CHIMIQUES  ÉTUDE STRUCTURE-ACTIVITÉ  TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS (TEP) ALZHEIMER'S DISEASE  CROSS COUPLING REACTIONS  THIOFLAVIN T DERIVATIVES  BETA AMYLOID FIBERS  AFINITY CONSTANTS  PHYSICOCHEMICAL TECHNIQUES  STRUCTURE-ACTIVITY STUDY  POSITON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Résumé : "Les ligands pour le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par des techniques d'imageries nucléaires (TEP, TEM. . . . ) actuellement en cours d'études peuvent être répartis en trois catégories : les dérivés de la Thioflavine T (ThT), les styrylbenzenes (SB) et les aminonaphtyles. Jusqu'à présent peu d'études fondamentales portant sur l'interaction des petites molécules avec les agrégats amyloïdes ß ont été effectuées. Les variations de structures ne semblent pas être issues d'un design moléculaire rationnel, mais plutôt obtenues de manière presque aléatoire. Durant ce travail de thèse, nous avons synthétisé les composés dérivant de la ThT et effectué une étude rationnelle de leur relation structure-affinité pour les agrégats amyloïdes. Tout d'abord, les dérivés de la ThT ont été obtenus avec de bons rendements par activation au micro-onde ou de manière catalytique en présence de lanthanide. Diverses fonctions ont par la suite pu être introduites soit par alkylation réductrice en présence de dérivés carbonylés ou par des réactions de couplage de Suzuki. Le transfert de ces méthodes sur un automate de synthèse pour une synthèse parallèle a été exploré. Nous avons ensuite préparé et caractérisé les agrégats amyloïdes in vitro. Enfin, nous avons déterminé les constantes d'affinités de ces dérivés pour les agrégats amyloïdes in vitro. Une étude rationnelle nous a permis de proposer certaines hypothèses permettant une amélioration de l'affinité. Ce travail de thèse nous a permis de proposer des méthodes alternatives permettant d'obtenir les ligands de la famille de la ThT, il nous a permis d'obtenir des dérivés pouvant être fonctionnalisés ultérieurement, de proposer des hypothèses sur le design des composés de la famille de la ThT permettant d'avoir une forte affinité pour les agrégats amyloïdes. Cette étude sera poursuivie dans le but de synthétiser des composés ayant une meilleure affinité et une spécificité pour l'utilisation par imagerie TEP." "Three main categories of PET ligands (ThioflavinT (ThT), styrylbenzene (SB) and aminonaphtyl derivatives) of Alzheimer's disease associated aggregates are currently under investigation for the early diagnostic by this molecular imaging technique. Yet not much is known about the structure/function relationships explaining the nature of the interaction marker/ aggregate and most improvement of binding affinity seemed to arise from random studies. In the course of this PhD work, we have synthesized ThT derivatives and started a rational structure/affinity study. First of all, syntheses of derivatives have been carried out either under microwave irradiation or using lanthanide catalysis. Further functionnalization has been obtained either by the way of reductive alkylation with an array of carbonyl derivatives, or using Suzuki cross coupling. Benzothiazole derivatives were obtained in all cases with good to excellent yields. The transfer of these syntheses to an automatised synthesiser allowing parallel synthesis has been explored. We then prepared and characterized amyloïd fibrils in vitro. Finally, in vitro binding affinities of theses derivatives to different amyloïd aggregates have been determined by Chemical Physics techniques. This enabled us to propose some important feature regarding the marker/Amyloid beta fibrils interaction. This work now allows us to propose efficient alternative methods to obtain such PET radioligands, this gives an efficient access to a broad array of derivatives of this family and to their later functionnalization. One can also propose some hypotheses regarding the molecular design of binding affinity of this family of ligand to amyloïd fibrils. This study will be pursued in order to synthesize radioligands with better binding affinity and specificity for PET imaging." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 27/01/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie-Biologie-Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2009TOU30106

Interaction entre le zinc(II) et le peptide amyloïde bêta lié à la maladie d'Alzheimer / Talmard, Christine  

Public ISBD Titre : Interaction entre le zinc(II) et le peptide amyloïde bêta lié à la maladie d'Alzheimer Titre original : Interaction between zinc(II) and the amyloid beta peptide in Alzheimer’s disease Type de document : texte imprimé Auteurs : Talmard, Christine, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse Année de publication : 2007 Langues : Français (fre) Tags : ALZHEIMER  PEPTIDE AMYLOÏDE BETA  AGRÉGATION  ZINC  CHIMIE BIOINORGANIQUE  CALORIMÉTRIE  MÉTALLOPROTÉINE  AMYLOÏDE ALZHEIMER'S  BETA AMYLOIDOPEPTIDE  AGGREGATION  BIOINORGANIC CHEMISTRY  CALORIMETRY  METALLOPROTEIN  AMYLOIDO Résumé : "La nature dégénérative de la maladie d'Alzheimer se traduit par des lésions histopathologiques intra- et extracellulaires, au niveau des neurones. Ces dernières, les plaques amyloïdes, résultent de l'agrégation en fibres amyloïdes du peptide amyloïde bêta. L'hypothèse communément admise de la cascade amyloïde place même l'oligomérisation de ce peptide à l'origine de la maladie. Dans ce contexte, des expériences in vivo et in vitro attestent d'une influence des ions métalliques (zinc, cuivre et fer principalement) sur l'agrégation du peptide et sa toxicité. Nous nous sommes donc attaché à étudier l'équilibre de fixation de l'ion zinc(II) sur le peptide amyloïde bêta (détermination des constantes thermodynamiques) et l'influence de l'ion métallique sur l'agrégation et la structure secondaire du peptide. La question de la toxicité causée par la formation de pores dans les membranes cellulaires, ainsi qu'une hypothèse concernant la provenance du zinc ont également été abordées." "Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder. Brain regions involved in memory and learning are diminished in size due to death of neurons and synaptic degeneration. The morphological hallmarks of AD are the extracellular amyloid plaques and the intracellular neurofibrillary tangles. The formers are mainly constituted by the amyloid beta peptide (A eta), a cleaving product of a membrane protein called amyloid-precursor-protein (APP). According to the widely held amyloid cascade hypothesis, increased A eta production and accumulation leads to its aggregation. The generated oligomers are supposed to provoke neuronal dysfunction which will later leads to dementia. A large body of evidence indicates that the essential metal ions zinc, copper and iron are involved in Alzheimer's disease (AD): they are found in the amyloid plaques at high concentrations (~mM) and metal-binding to A eta and APP has been demonstrated. In vitro and in vivo studies showed that these metal ions influence the amyloid cascade and thus the neurotoxicity. This thesis deals with the bioinorganic aspects of the zinc-binding to A eta. Particular attention has been paid on the binding affinity and the influence of metal-binding on protein structure and aggregation. The question of whether metallothionein could provide A eta with zinc ions has also been investigated. The toxicity caused by amyloid pores and the influence of metals in this respect is also discussed." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 19/11/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie - Biologie - Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2007TOU30229 Interaction entre le zinc(II) et le peptide amyloïde bêta lié à la maladie d'Alzheimer = Interaction between zinc(II) and the amyloid beta peptide in Alzheimer’s disease [texte imprimé] / Talmard, Christine, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse . - 2007. Langues : Français (fre) Tags : ALZHEIMER  PEPTIDE AMYLOÏDE BETA  AGRÉGATION  ZINC  CHIMIE BIOINORGANIQUE  CALORIMÉTRIE  MÉTALLOPROTÉINE  AMYLOÏDE ALZHEIMER'S  BETA AMYLOIDOPEPTIDE  AGGREGATION  BIOINORGANIC CHEMISTRY  CALORIMETRY  METALLOPROTEIN  AMYLOIDO Résumé : "La nature dégénérative de la maladie d'Alzheimer se traduit par des lésions histopathologiques intra- et extracellulaires, au niveau des neurones. Ces dernières, les plaques amyloïdes, résultent de l'agrégation en fibres amyloïdes du peptide amyloïde bêta. L'hypothèse communément admise de la cascade amyloïde place même l'oligomérisation de ce peptide à l'origine de la maladie. Dans ce contexte, des expériences in vivo et in vitro attestent d'une influence des ions métalliques (zinc, cuivre et fer principalement) sur l'agrégation du peptide et sa toxicité. Nous nous sommes donc attaché à étudier l'équilibre de fixation de l'ion zinc(II) sur le peptide amyloïde bêta (détermination des constantes thermodynamiques) et l'influence de l'ion métallique sur l'agrégation et la structure secondaire du peptide. La question de la toxicité causée par la formation de pores dans les membranes cellulaires, ainsi qu'une hypothèse concernant la provenance du zinc ont également été abordées." "Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder. Brain regions involved in memory and learning are diminished in size due to death of neurons and synaptic degeneration. The morphological hallmarks of AD are the extracellular amyloid plaques and the intracellular neurofibrillary tangles. The formers are mainly constituted by the amyloid beta peptide (A eta), a cleaving product of a membrane protein called amyloid-precursor-protein (APP). According to the widely held amyloid cascade hypothesis, increased A eta production and accumulation leads to its aggregation. The generated oligomers are supposed to provoke neuronal dysfunction which will later leads to dementia. A large body of evidence indicates that the essential metal ions zinc, copper and iron are involved in Alzheimer's disease (AD): they are found in the amyloid plaques at high concentrations (~mM) and metal-binding to A eta and APP has been demonstrated. In vitro and in vivo studies showed that these metal ions influence the amyloid cascade and thus the neurotoxicity. This thesis deals with the bioinorganic aspects of the zinc-binding to A eta. Particular attention has been paid on the binding affinity and the influence of metal-binding on protein structure and aggregation. The question of whether metallothionein could provide A eta with zinc ions has also been investigated. The toxicity caused by amyloid pores and the influence of metals in this respect is also discussed." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 19/11/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie - Biologie - Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2007TOU30229

Interactions of metal ions with truncated forms of amyloïd-beta linked to Alzheimer's disease / Aliès, Bruno  

Public ISBD Titre : Interactions of metal ions with truncated forms of amyloïd-beta linked to Alzheimer's disease Titre original : Interactions des ions métalliques avec des formes tronquées du peptide amyloïde-bêta liées à la maladie d'Alzheimer Type de document : texte imprimé Auteurs : Aliès, Bruno, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Année de publication : 2012 Langues : Anglais (eng) Tags : AMYLOID-BETA  AGGREGATION  COORDINATION  METAL IONS  CU  ZN  SPECTROSCOPY  FLUORESCENCE  ALZHEIMER'S DISEASE AMYLOÏDE-BETA  AGRÉGATION  IONS MÉTALLIQUES  SPECTROSCOPIES  MALADIE D’ALZHEIMER Résumé : "Amyloid plaques are a hallmark of Alzheimer's disease. These plaques are formed by aggregates of amyloid beta peptides and metal ions. In this context, we studied the interaction of Cu and Zn with the truncated forms of Aß peptides. We focused on two aspect : Coordination and Aggregation. In this first part, we studied coordination of Cu on modified amyloid beta peptide compared to original peptide. These modified peptides are found in human and are considered as more deleterious. Thanks to many spectroscopies (EPR, CD, NMR...), we have shown that (i) pH depending coordination mode of amyloid beta-Cu (ii) the great matter of N-terminal in Cu coordination (iii) the major role of second sphere in coordination (iv) Cu Coordination differences between Aß and his modified forms. In the second part, our aim was to get insights into aggregation mechanisms of peptide modulate by metal ions. Aggregation of peptides is a wide field of interest from neurological diseases to nanotechnology. Thanks to different peptides (from amyloid beta) and several complementary techniques (Fluorescence, Turbitity, TEM...), we have shown that (i) the metal ions coordination dependence of aggregation (ii) acceleration of amyloid beta11-28 aggregation induced by Zn is due to a dimer formation (iii) Changes in Zn coordination induced by pH contribute to slowdown the aggregation (iv) total charge of the dimer determine the precipitation (v) Zn coordination to amyloid beta11-28 is highly dynamic ; coordination even transitorily, induced non-reversible modifications. These modifications dramatically and durably accelerate peptide aggregation even in absence of Zn." "La maladie d'Alzheimer est caractérisée par la présence de plaques amyloides qui sont constitués d'agrégats de peptides Amyloïde beta et d'ions métalliques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l'interaction de Cu et Zn avec des formes tronqué de peptides Amyloïde beta en se concentrant sur deux aspects : Coordination et Agrégation. Dans la première partie, nous avons étudié la coordination du Cu sur des peptides Amyloïde beta modifié par rapport au peptide original. Ces peptides modifiés sont retrouvé dans chez l'homme comme considère comme plus délétère. Grâce à l'aide de nombreuses spectroscopies (RPE, DC, RMN. . . ), nous avons ainsi montré (i) les différents modes de coordination du Cu sur Amyloïde beta en fonction du pH (ii) l'importance du N-terminal pour le coordination du Cu (iii) le rôle majeur de la seconde sphère sur la coordination (iv) les différences de coordination du Cu entre l'amyloïde beta et ses formes modifiés. Dans la seconde partie, notre but a été de mieux de comprendre les mécanismes d'agrégations des peptides modulé par les ions métalliques. L'agrégation des peptides est un domaine vaste allant des maladies neuro-dégénératives jusqu'à la nanotechnologie. Grâces à différentes peptides (issu du Amyloïde beta) et à plusieurs techniques complémentaire (Fluorescence, Turbidité, MET. . . ), nous avons montré que (i) la modulation de l'agrégation par un ion métallique dépend de sa coordination (ii) l'accélération de l'agrégation du Amyloïde beta11-28 induit par le Zn est dû à la formation d'un dimère (iii) le pH modifie le coordination du Zn ce qu'il contribue au ralentissent de l'agrégation (iv) la charge du dimère est déterminante dans la précipitation (v) la coordination du Zn au Amyloïde beta11-28 est très dynamique ; la coordination même transitoire induit des modifications non réversibles. Ces modifications accélèrent fortement et durablement l'agrégation de peptide même en l'absence de Zn." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 17/12/2012 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie-biologie-santé En ligne : https://theses.fr/2012TOU30177 Interactions of metal ions with truncated forms of amyloïd-beta linked to Alzheimer's disease = Interactions des ions métalliques avec des formes tronquées du peptide amyloïde-bêta liées à la maladie d'Alzheimer [texte imprimé] / Aliès, Bruno, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - 2012. Langues : Anglais (eng) Tags : AMYLOID-BETA  AGGREGATION  COORDINATION  METAL IONS  CU  ZN  SPECTROSCOPY  FLUORESCENCE  ALZHEIMER'S DISEASE AMYLOÏDE-BETA  AGRÉGATION  IONS MÉTALLIQUES  SPECTROSCOPIES  MALADIE D’ALZHEIMER Résumé : "Amyloid plaques are a hallmark of Alzheimer's disease. These plaques are formed by aggregates of amyloid beta peptides and metal ions. In this context, we studied the interaction of Cu and Zn with the truncated forms of Aß peptides. We focused on two aspect : Coordination and Aggregation. In this first part, we studied coordination of Cu on modified amyloid beta peptide compared to original peptide. These modified peptides are found in human and are considered as more deleterious. Thanks to many spectroscopies (EPR, CD, NMR...), we have shown that (i) pH depending coordination mode of amyloid beta-Cu (ii) the great matter of N-terminal in Cu coordination (iii) the major role of second sphere in coordination (iv) Cu Coordination differences between Aß and his modified forms. In the second part, our aim was to get insights into aggregation mechanisms of peptide modulate by metal ions. Aggregation of peptides is a wide field of interest from neurological diseases to nanotechnology. Thanks to different peptides (from amyloid beta) and several complementary techniques (Fluorescence, Turbitity, TEM...), we have shown that (i) the metal ions coordination dependence of aggregation (ii) acceleration of amyloid beta11-28 aggregation induced by Zn is due to a dimer formation (iii) Changes in Zn coordination induced by pH contribute to slowdown the aggregation (iv) total charge of the dimer determine the precipitation (v) Zn coordination to amyloid beta11-28 is highly dynamic ; coordination even transitorily, induced non-reversible modifications. These modifications dramatically and durably accelerate peptide aggregation even in absence of Zn." "La maladie d'Alzheimer est caractérisée par la présence de plaques amyloides qui sont constitués d'agrégats de peptides Amyloïde beta et d'ions métalliques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l'interaction de Cu et Zn avec des formes tronqué de peptides Amyloïde beta en se concentrant sur deux aspects : Coordination et Agrégation. Dans la première partie, nous avons étudié la coordination du Cu sur des peptides Amyloïde beta modifié par rapport au peptide original. Ces peptides modifiés sont retrouvé dans chez l'homme comme considère comme plus délétère. Grâce à l'aide de nombreuses spectroscopies (RPE, DC, RMN. . . ), nous avons ainsi montré (i) les différents modes de coordination du Cu sur Amyloïde beta en fonction du pH (ii) l'importance du N-terminal pour le coordination du Cu (iii) le rôle majeur de la seconde sphère sur la coordination (iv) les différences de coordination du Cu entre l'amyloïde beta et ses formes modifiés. Dans la seconde partie, notre but a été de mieux de comprendre les mécanismes d'agrégations des peptides modulé par les ions métalliques. L'agrégation des peptides est un domaine vaste allant des maladies neuro-dégénératives jusqu'à la nanotechnologie. Grâces à différentes peptides (issu du Amyloïde beta) et à plusieurs techniques complémentaire (Fluorescence, Turbidité, MET. . . ), nous avons montré que (i) la modulation de l'agrégation par un ion métallique dépend de sa coordination (ii) l'accélération de l'agrégation du Amyloïde beta11-28 induit par le Zn est dû à la formation d'un dimère (iii) le pH modifie le coordination du Zn ce qu'il contribue au ralentissent de l'agrégation (iv) la charge du dimère est déterminante dans la précipitation (v) la coordination du Zn au Amyloïde beta11-28 est très dynamique ; la coordination même transitoire induit des modifications non réversibles. Ces modifications accélèrent fortement et durablement l'agrégation de peptide même en l'absence de Zn." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 17/12/2012 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie-biologie-santé En ligne : https://theses.fr/2012TOU30177

New proofs of concept for chelatotherapy in Alzheimer’s disease : Spectroscopic investigations of the interplay between copper and zinc ions / Conte-Daban, Amandine  

Public ISBD Titre : New proofs of concept for chelatotherapy in Alzheimer’s disease : Spectroscopic investigations of the interplay between copper and zinc ions Titre original : Nouvelles preuves de concept pour la chélatothérapie contre la maladie d'Alzheimer : études spectroscopiques des interactions entre les ions cuivre et zinc Type de document : texte imprimé Auteurs : Conte-Daban, Amandine, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Faller, Peter, Directeur de thèse Année de publication : 2017 Langues : Anglais (eng) Tags : ALZHEIMER'S  BIO-INORGANIC  CHELATION  SPECTROSCOPY  COPPER  ZINC ALZHEIMER  BIO-INORGANIQUE  CHÉLATION  SPECTROSCOPIES  CUIVRE  ZINC Résumé : "Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease, affecting more than 30 million people all over the world. Nowadays, only symptomatic therapies exist, there is no cure yet. A dyshomeostasis of metal ions such as Cu and Zn ions in some areas of the brain is one of the different hypothesis about this disease. They would promote an accumulation of peptides, the Amyloid-ß (Aß) peptides, in the synaptic cleft. These aggregates would prevent the neuronal connections, triggering known symptoms of the disease, such as memory loss or cognitive impairments. Cu ions would also be responsible for an important oxidative stress, destroying the neuronal membranes for example. Cu ions are an important therapeutic target to cure the disease. Investigations are currently focusing on the development of new molecules, called chelators, in order to remove selectively Cu ions (over Zn ions), to regulate their concentrations and avoid the accumulation of the peptides. My research project focuses precisely on such kind of investigations. Different Cu(II) and Cu(I) chelators are studied, in the presence or not of Zn(II), in order to understand the different criteria to take into account for the development of good chelators. Different proof-of-concepts are developed in the first part. The kinetic aspect of the removal of Cu(II) from the Aß peptide by a chelator is studied with macrocyclic ligands Then, the redox state of Cu ions in the synaptic cleft staying unknown, two Cu(I) or Cu(I/II) chelators are proposed. The second part of the study takes into account the impact of Zn(II) in the Cu chelation. The thermodynamic part of the Cu(II) chelation in the presence of Zn(II) is evidenced with different chelators." "La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative, touchant plus de 30 millions de personnes dans le monde. A ce jour, seules des thérapies symptomatiques sont disponibles ; aucun traitement curatif n'existe. Une des hypothèses concernant cette maladie propose une mauvaise régulation des quantités en ions métalliques, notamment les ions Cu et Zn, dans certaines zones du cerveau. Ils favoriseraient une accumulation de peptides appelés Amyloïdes-ß (Aß) dans les fentes synaptiques. Ces dépôts empêcheraient les connexions neuronales, entrainant les symptômes connus de la maladie, tels que la perte de mémoire ou les déficiences intellectuelles. Les ions Cu seraient également responsables d'un stress oxydant incontrôlé, dégradant entre autres les membranes neuronales. Les ions Cu sont donc une cible thérapeutique à privilégier. Les recherches se dirigent vers le développement de nouvelles molécules, dites chélateurs, en vue d'extraire sélectivement ces ions Cu (par rapport aux ions Zn), pour réguler leur quantité et limiter voire empêcher cette accumulation de peptides. Mon projet de recherche se place précisément dans ce contexte. Différents chélateurs des ions Cu(II) et Cu(I) sont étudiés, en présence ou non de Zn(II), pour comprendre les paramètres à prendre en compte pour le développement de chélateurs efficaces. La première partie de cette étude regroupe différentes preuves de concept concernant les chélateurs des ions Cu. L'aspect cinétique du retrait du Cu(II) du peptide Aß par un chélateur est étudié grâce à des ligands macrocycliques. Ensuite, l'état d'oxydation des ions Cu dans les fentes synaptique n'étant pas connu à ce jour, deux chélateurs du Cu(I) ou du Cu(I/II) sont proposés. La seconde partie de l'étude prend en compte l'impact du Zn(II) dans la chélation des ions Cu. Le côté thermodynamique de la chélation du Cu en présence de Zn(II) est mis en évidence grâce à différents chélateurs aux caractéristiques différentes." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 01/12/2017 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2017TOU30380 New proofs of concept for chelatotherapy in Alzheimer’s disease : Spectroscopic investigations of the interplay between copper and zinc ions = Nouvelles preuves de concept pour la chélatothérapie contre la maladie d'Alzheimer : études spectroscopiques des interactions entre les ions cuivre et zinc [texte imprimé] / Conte-Daban, Amandine, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Faller, Peter, Directeur de thèse . - 2017. Langues : Anglais (eng) Tags : ALZHEIMER'S  BIO-INORGANIC  CHELATION  SPECTROSCOPY  COPPER  ZINC ALZHEIMER  BIO-INORGANIQUE  CHÉLATION  SPECTROSCOPIES  CUIVRE  ZINC Résumé : "Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease, affecting more than 30 million people all over the world. Nowadays, only symptomatic therapies exist, there is no cure yet. A dyshomeostasis of metal ions such as Cu and Zn ions in some areas of the brain is one of the different hypothesis about this disease. They would promote an accumulation of peptides, the Amyloid-ß (Aß) peptides, in the synaptic cleft. These aggregates would prevent the neuronal connections, triggering known symptoms of the disease, such as memory loss or cognitive impairments. Cu ions would also be responsible for an important oxidative stress, destroying the neuronal membranes for example. Cu ions are an important therapeutic target to cure the disease. Investigations are currently focusing on the development of new molecules, called chelators, in order to remove selectively Cu ions (over Zn ions), to regulate their concentrations and avoid the accumulation of the peptides. My research project focuses precisely on such kind of investigations. Different Cu(II) and Cu(I) chelators are studied, in the presence or not of Zn(II), in order to understand the different criteria to take into account for the development of good chelators. Different proof-of-concepts are developed in the first part. The kinetic aspect of the removal of Cu(II) from the Aß peptide by a chelator is studied with macrocyclic ligands Then, the redox state of Cu ions in the synaptic cleft staying unknown, two Cu(I) or Cu(I/II) chelators are proposed. The second part of the study takes into account the impact of Zn(II) in the Cu chelation. The thermodynamic part of the Cu(II) chelation in the presence of Zn(II) is evidenced with different chelators." "La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative, touchant plus de 30 millions de personnes dans le monde. A ce jour, seules des thérapies symptomatiques sont disponibles ; aucun traitement curatif n'existe. Une des hypothèses concernant cette maladie propose une mauvaise régulation des quantités en ions métalliques, notamment les ions Cu et Zn, dans certaines zones du cerveau. Ils favoriseraient une accumulation de peptides appelés Amyloïdes-ß (Aß) dans les fentes synaptiques. Ces dépôts empêcheraient les connexions neuronales, entrainant les symptômes connus de la maladie, tels que la perte de mémoire ou les déficiences intellectuelles. Les ions Cu seraient également responsables d'un stress oxydant incontrôlé, dégradant entre autres les membranes neuronales. Les ions Cu sont donc une cible thérapeutique à privilégier. Les recherches se dirigent vers le développement de nouvelles molécules, dites chélateurs, en vue d'extraire sélectivement ces ions Cu (par rapport aux ions Zn), pour réguler leur quantité et limiter voire empêcher cette accumulation de peptides. Mon projet de recherche se place précisément dans ce contexte. Différents chélateurs des ions Cu(II) et Cu(I) sont étudiés, en présence ou non de Zn(II), pour comprendre les paramètres à prendre en compte pour le développement de chélateurs efficaces. La première partie de cette étude regroupe différentes preuves de concept concernant les chélateurs des ions Cu. L'aspect cinétique du retrait du Cu(II) du peptide Aß par un chélateur est étudié grâce à des ligands macrocycliques. Ensuite, l'état d'oxydation des ions Cu dans les fentes synaptique n'étant pas connu à ce jour, deux chélateurs du Cu(I) ou du Cu(I/II) sont proposés. La seconde partie de l'étude prend en compte l'impact du Zn(II) dans la chélation des ions Cu. Le côté thermodynamique de la chélation du Cu en présence de Zn(II) est mis en évidence grâce à différents chélateurs aux caractéristiques différentes." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 01/12/2017 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2017TOU30380

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