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Faire une suggestion Affiner la rechercheOxidation of the amyloid-beta peptide and consequences on the etiology of Alzheimer's disease / Clémence Cheignon
Titre : Oxidation of the amyloid-beta peptide and consequences on the etiology of Alzheimer's disease Type de document : texte imprimé Auteurs : Clémence Cheignon, Auteur ; Fabrice Collin, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : PEPTIDE AMYLOID-BETA REACTIVE OXYGEN SPECIES MASS SPECTROMETRY METAL IONS AGGREGATION Résumé : "Alzheimer's Disease (AD) is the most frequent for of dementia in the elderly. A hallmark of AD is the extracellular formation of senile plaques in the brain of AD subjects, composed of the Amyloid-ß peptide (Aß) under aggregated form with metal ions such as copper ions. Aß can form a complex with copper ions, able to catalyze reactive oxygen species (ROS) formation in the presence of a reducing agent such as ascorbate. These oxidative species can oxidize the surrounding molecules and the Aß peptide itself. Being close to the production site of ROS, Aß is the preferential target, especially for the hydroxyl radical HO*. The aim of this work was to study the ROS production by the Aß/Cu/ascorbate system, to characterize the oxidation undergone by Aß and to evaluate the consequences of Aß oxidation on ROS production, metal ions coordination and aggregation. Several spectroscopic techniques have been used, in particular mass spectrometry (MS), fluorescence spectroscopy, electron paramagnetic resonance (EPR) and X-Ray absorption spectroscopy (XANES). The oxidation sites of Aß have been studied by mass spectrometry (MS and MS/MS). Thanks to the use of proteomic tools and high-resolution mass spectrometry (HRMS), the oxidized amino acid residues have been identified. Asp1, His 13 and His14 have been found to be the preferential targets for HO* on Aß. This result was expected as these residues are involved in copper coordination, from which the ROS are generated. The impact of Aß oxidation on Cu(II), Cu(I) and Zn(II) on metal ions coordination, on ROS production and on Aß aggregation has been studied. Results have shown that Aß oxidation induces a change of coordination of Zn(II) as well as Cu(II) and Cu(I), leading to an increase of ROS production. Moreover, Aß oxidation has also an impact on aggregation, as it does not favor fibrils formation. The Cu-Aß binding mode during ROS production has been deduced from the study of a series of mutated Aß peptides. The hypothesis, in which the amino acid residues bound to Cu during the ROS production are the oxidized one (Asp1, His 13 and His14) has been corroborated by the results of this study, the mutation of Asp1 or the two His having an impact on ROS production. Finally, the pro- and antioxidants effects of ascorbate have been investigated, showing that, on the Cu-Aß system, ascorbate only has antioxidant properties at high concentration for surrounding molecules, but does not exhibit any protecting effect on Aß itself." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 28/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie de coordination En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/3588 Oxidation of the amyloid-beta peptide and consequences on the etiology of Alzheimer's disease [texte imprimé] / Clémence Cheignon, Auteur ; Fabrice Collin, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Anglais (eng)
Tags : PEPTIDE AMYLOID-BETA REACTIVE OXYGEN SPECIES MASS SPECTROMETRY METAL IONS AGGREGATION Résumé : "Alzheimer's Disease (AD) is the most frequent for of dementia in the elderly. A hallmark of AD is the extracellular formation of senile plaques in the brain of AD subjects, composed of the Amyloid-ß peptide (Aß) under aggregated form with metal ions such as copper ions. Aß can form a complex with copper ions, able to catalyze reactive oxygen species (ROS) formation in the presence of a reducing agent such as ascorbate. These oxidative species can oxidize the surrounding molecules and the Aß peptide itself. Being close to the production site of ROS, Aß is the preferential target, especially for the hydroxyl radical HO*. The aim of this work was to study the ROS production by the Aß/Cu/ascorbate system, to characterize the oxidation undergone by Aß and to evaluate the consequences of Aß oxidation on ROS production, metal ions coordination and aggregation. Several spectroscopic techniques have been used, in particular mass spectrometry (MS), fluorescence spectroscopy, electron paramagnetic resonance (EPR) and X-Ray absorption spectroscopy (XANES). The oxidation sites of Aß have been studied by mass spectrometry (MS and MS/MS). Thanks to the use of proteomic tools and high-resolution mass spectrometry (HRMS), the oxidized amino acid residues have been identified. Asp1, His 13 and His14 have been found to be the preferential targets for HO* on Aß. This result was expected as these residues are involved in copper coordination, from which the ROS are generated. The impact of Aß oxidation on Cu(II), Cu(I) and Zn(II) on metal ions coordination, on ROS production and on Aß aggregation has been studied. Results have shown that Aß oxidation induces a change of coordination of Zn(II) as well as Cu(II) and Cu(I), leading to an increase of ROS production. Moreover, Aß oxidation has also an impact on aggregation, as it does not favor fibrils formation. The Cu-Aß binding mode during ROS production has been deduced from the study of a series of mutated Aß peptides. The hypothesis, in which the amino acid residues bound to Cu during the ROS production are the oxidized one (Asp1, His 13 and His14) has been corroborated by the results of this study, the mutation of Asp1 or the two His having an impact on ROS production. Finally, the pro- and antioxidants effects of ascorbate have been investigated, showing that, on the Cu-Aß system, ascorbate only has antioxidant properties at high concentration for surrounding molecules, but does not exhibit any protecting effect on Aß itself." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 28/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie de coordination En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/3588
Titre : Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay Type de document : texte imprimé Auteurs : Sara Maria Ayala Mariscal, Auteur ; Pierre Genevaux, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : ALZHEIMER’S AMYLOID BETA MOLECULAR CHAPERONES AGGREGATION POLYPHOSPHATES ZINC COPPER Résumé : "Alzheimer's disease is the most frequent type of dementia. With an exponentially growing number of cases, understanding the underlying molecular events leading to this devastating condition is of crucial importance. Much evidence points to a disequilibrium in the production and degradation of amyloid beta (Aß), a normally physiological 42 amino acid peptide, as an early key event in Alzheimer's etiology. Whether Aß is overproduced or poorly degraded, the overall result is an abnormally large pool of peptide that gradually aggregates forming extracellular deposits of fibrils, called amyloid plaques, in specific brain regions. Hence, modulation of Aß aggregation process is one of the suggested approaches to control the evolution of Alzheimer's disease. Universally conserved molecular chaperones have been intensively studied for their capacity to prevent aggregation of disease-related proteins, and many of them have proven to efficiently modulate Alzheimer's Aß aggregation. In a scenario where chaperones are overexpressed or directly administered into the affected tissue, the universal conservation and the relatively poor client-specificity of generic chaperones can become a downside because of the risk of interaction with proteins other than the targeted one is not dismissible, and thus the consequences unpredictable. In the first part of this work, we looked upon a bacterial chaperone call SecB with an unusually robust holdase activity (i.e. it prevents early protein folding) as a promising modulator of Alzheimer's Aß peptide aggregation. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 12/01/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/4344/ Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay [texte imprimé] / Sara Maria Ayala Mariscal, Auteur ; Pierre Genevaux, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Anglais (eng)
Tags : ALZHEIMER’S AMYLOID BETA MOLECULAR CHAPERONES AGGREGATION POLYPHOSPHATES ZINC COPPER Résumé : "Alzheimer's disease is the most frequent type of dementia. With an exponentially growing number of cases, understanding the underlying molecular events leading to this devastating condition is of crucial importance. Much evidence points to a disequilibrium in the production and degradation of amyloid beta (Aß), a normally physiological 42 amino acid peptide, as an early key event in Alzheimer's etiology. Whether Aß is overproduced or poorly degraded, the overall result is an abnormally large pool of peptide that gradually aggregates forming extracellular deposits of fibrils, called amyloid plaques, in specific brain regions. Hence, modulation of Aß aggregation process is one of the suggested approaches to control the evolution of Alzheimer's disease. Universally conserved molecular chaperones have been intensively studied for their capacity to prevent aggregation of disease-related proteins, and many of them have proven to efficiently modulate Alzheimer's Aß aggregation. In a scenario where chaperones are overexpressed or directly administered into the affected tissue, the universal conservation and the relatively poor client-specificity of generic chaperones can become a downside because of the risk of interaction with proteins other than the targeted one is not dismissible, and thus the consequences unpredictable. In the first part of this work, we looked upon a bacterial chaperone call SecB with an unusually robust holdase activity (i.e. it prevents early protein folding) as a promising modulator of Alzheimer's Aß peptide aggregation. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 12/01/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/4344/
Titre : Conception de dérivés 2-aryl-benzothiazoles pour la reconnaissance d'agrégats du peptide amyloïde-? par diverses approches physico-chimiques Type de document : texte imprimé Auteurs : Alexandre Pocinho, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : AMYLOÏDE-ß 2-ARYLBENZOTHIAZOLE RECONNAISSANCE SONDE AGRÉGATION Résumé : "La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Il est proposé que celle-ci ait pour origine l'agrégation du peptide l'amyloïde-ß (Aß) qui, produit à l'état monomérique, est retrouvé sous formes de plaques séniles dans le cerveau des patients. Lors de l'agrégation, le peptide se retrouve sous plusieurs formes, dont les formes oligomériques qui présentent la plus grande toxicité envers les neurones. Bien qu'il existe une grande diversité de structures chimiques utilisées comme sondes des plaques séniles, le développement d'outils de détection des formes précoces du processus d'agrégation reste un défi scientifique majeur. Pour cela, il est nécessaire de connaitre à l'échelle moléculaire la nature du(des) site(s) d'interaction entre la sonde et le peptide. Ceci permettrait l'élaboration rationnelle de ligands plus spécifiques pour chaque forme du peptide Aß (monomère, oligomère,...). Dans le cadre de ces travaux de thèse, la mise au point de synthèses modulaires de différents dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole connu pour son interaction avec les agrégats a été effectuée. Ces dérivés permettent l'étude de l'agrégation et de l'identification du(des) site(s) d'interaction par différentes techniques. Au cours de ces travaux, la synthèse et l'étude de quatre principaux dérivés du 2-aryl-benzothiazole ont été réalisées ; (i) un dérivé comportant une amine secondaire présentant des propriétés photophysiques intéressantes, obtenu en 11 étapes avec un rendement global de 23 % ; (ii) un dérivé avec un motif ferrocène pour des études en électrochimie, obtenu avec 13 % de rendement en 11 étapes ; (iii) un dérivé comportant un motif TEMPO radicalaire pour des études par RPE et RMN, obtenu avec un rendement 16 % en 10 étapes ; et (iv) un dérivé comportant un motif diazirine obtenu avec un rendement global de 8 % en 19 étapes pour une étude de marquage par photo-affinité (création d'un lien covalent après irradiation) suivi d'une étude par spectrométrie de masse. Outre les synthèses de ces sondes, des résultats préliminaires des études menées par études photophysiques, électrochimie, RPE, RMN et spectrométrie de masse seront présentées dans ce manuscrit." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 13/02/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie, biologie, santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-02276954 Conception de dérivés 2-aryl-benzothiazoles pour la reconnaissance d'agrégats du peptide amyloïde-? par diverses approches physico-chimiques [texte imprimé] / Alexandre Pocinho, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Français (fre)
Tags : AMYLOÏDE-ß 2-ARYLBENZOTHIAZOLE RECONNAISSANCE SONDE AGRÉGATION Résumé : "La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Il est proposé que celle-ci ait pour origine l'agrégation du peptide l'amyloïde-ß (Aß) qui, produit à l'état monomérique, est retrouvé sous formes de plaques séniles dans le cerveau des patients. Lors de l'agrégation, le peptide se retrouve sous plusieurs formes, dont les formes oligomériques qui présentent la plus grande toxicité envers les neurones. Bien qu'il existe une grande diversité de structures chimiques utilisées comme sondes des plaques séniles, le développement d'outils de détection des formes précoces du processus d'agrégation reste un défi scientifique majeur. Pour cela, il est nécessaire de connaitre à l'échelle moléculaire la nature du(des) site(s) d'interaction entre la sonde et le peptide. Ceci permettrait l'élaboration rationnelle de ligands plus spécifiques pour chaque forme du peptide Aß (monomère, oligomère,...). Dans le cadre de ces travaux de thèse, la mise au point de synthèses modulaires de différents dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole connu pour son interaction avec les agrégats a été effectuée. Ces dérivés permettent l'étude de l'agrégation et de l'identification du(des) site(s) d'interaction par différentes techniques. Au cours de ces travaux, la synthèse et l'étude de quatre principaux dérivés du 2-aryl-benzothiazole ont été réalisées ; (i) un dérivé comportant une amine secondaire présentant des propriétés photophysiques intéressantes, obtenu en 11 étapes avec un rendement global de 23 % ; (ii) un dérivé avec un motif ferrocène pour des études en électrochimie, obtenu avec 13 % de rendement en 11 étapes ; (iii) un dérivé comportant un motif TEMPO radicalaire pour des études par RPE et RMN, obtenu avec un rendement 16 % en 10 étapes ; et (iv) un dérivé comportant un motif diazirine obtenu avec un rendement global de 8 % en 19 étapes pour une étude de marquage par photo-affinité (création d'un lien covalent après irradiation) suivi d'une étude par spectrométrie de masse. Outre les synthèses de ces sondes, des résultats préliminaires des études menées par études photophysiques, électrochimie, RPE, RMN et spectrométrie de masse seront présentées dans ce manuscrit." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 13/02/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie, biologie, santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-02276954
Titre : Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta Titre original : Synthesis and studies of inorganic compounds targeting the aggregation of amyloid-beta peptide Type de document : texte imprimé Auteurs : Xudong Lin, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Résumé : "La maladie d’Alzheimer est la démence la plus courante et touche plus de 50 millions de personnes dans le monde entier. À l’heure actuelle, l’absence de médicaments curatifs limite considérablement la qualité de vie des patients atteints de MA. Jusqu’à présent, tous les médicaments sont symptomatiques, id est traitent les conséquences de la maladie, et non la maladie elle-même. De plus, en raison du manque d’indicateurs physiologiques et d’outils efficaces pour le diagnostic précoce, même les interventions symptomatiques ne sont pas appliquées suffisamment tôt. Une dyshoméostasie cérébrale en ions métalliques, principalement les ions Cu et Zn, serait liée à la maladie. Elle affecterait le processus d’agrégation et d’accumulation des peptides Amyloid-ß (Aß) dans la fente synaptique. Le dépôt de peptides A? agrégés dans le cerveau a plusieurs effets dont la mort neuronale. De plus, les ions Cu (liés au peptide A? ), en tant qu’ion métallique à capacité redox, peut participer au stress oxydant global observé dans la MA, en favorisant la formation d’espèces réactives d’oxygène (ERO). Dans ce contexte, mon projet de recherche se focalise sur la conception et l’étude de nouvelles molécules, qui sont capables d’intervenir sur l’auto-assemblage A?, la production de ERO induites par Cu(A?) ou la détection des fibres A?. Il comprend : 1) Une série de complexes tri-carbonyles comme sondes IR d’agrégats A? et comme modulateurs du processus d’agrégation d’ A?. 2) Plusieurs classes de polyoxométalles (POMs) comme agents chélateurs de métaux, capables d’empêcher la formation de ROS mais aussi comme modulateurs hautement modulables de l’agrégation de A?. 3) Deux nouveaux ligands bi-fonctionnels englobant un squelette de reconnaissance des fibres A? ont également été testés pour leur capacité à éliminer les ions métalliques insérés dans les fibres A?. En général, dans ce travail, nous visons à fournir des informations clés pour la conception de futurs candidats médicaments pour des approches diagnostiques et thérapeutiques."
"Alzheimer's disease is the most common dementia and affects more than 50 million people all over the world. Currently, the absence of curative drugs significantly limits the living quality of AD patients. So far, all drugs have been symptomatic treatments for the consequences of the disease, not the disease itself. In addition, due to the lack of approved physiological indicators and efficient tools for early diagnosis, even symptomatic interventions cannot be applied at the appropriate time. A brain dyshomeostasis of metal ions, such as Cu and Zn ions, is reported to be related to the disease. They would affect the process of aggregation and accumulation of the Amyloid-ß (Aß) peptides in the synaptic cleft. The deposition of A? in the brain have several effects including neuronal death. In addition, Cu as a redox active metal ion, Cu-bound to A? can participate to the overall oxidative stress observed in AD by promoting the reactive oxygen species (ROS) formation. In this context, my research project focuses on designing and studying new molecules, which are able to intervene on A? self-assembly, Cu(A?)-induced ROS production or to detect A? fibrils. It includes: 1) A series of Re tri-carbonyl complexes as IR probes of A? aggregates and as modulators of the A? aggregation process. 2) Several classes of polyoxometalates (POMs) as metal chelating agents, able to prevent ROS formation but also as highly tunable modulators of A? aggregation. 3) two new bifunctional ligands encompassing recognition moiety for A?-fibrils were also challenged for their ability to remove metal ions buried in A? fibrils. Generally, in this work, we aim at delivering key insights for the design of future drug candidates for diagnostic and therapeutic approaches."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie organométallique et de coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30247 Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta = Synthesis and studies of inorganic compounds targeting the aggregation of amyloid-beta peptide [texte imprimé] / Xudong Lin, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Français (fre)
Résumé : "La maladie d’Alzheimer est la démence la plus courante et touche plus de 50 millions de personnes dans le monde entier. À l’heure actuelle, l’absence de médicaments curatifs limite considérablement la qualité de vie des patients atteints de MA. Jusqu’à présent, tous les médicaments sont symptomatiques, id est traitent les conséquences de la maladie, et non la maladie elle-même. De plus, en raison du manque d’indicateurs physiologiques et d’outils efficaces pour le diagnostic précoce, même les interventions symptomatiques ne sont pas appliquées suffisamment tôt. Une dyshoméostasie cérébrale en ions métalliques, principalement les ions Cu et Zn, serait liée à la maladie. Elle affecterait le processus d’agrégation et d’accumulation des peptides Amyloid-ß (Aß) dans la fente synaptique. Le dépôt de peptides A? agrégés dans le cerveau a plusieurs effets dont la mort neuronale. De plus, les ions Cu (liés au peptide A? ), en tant qu’ion métallique à capacité redox, peut participer au stress oxydant global observé dans la MA, en favorisant la formation d’espèces réactives d’oxygène (ERO). Dans ce contexte, mon projet de recherche se focalise sur la conception et l’étude de nouvelles molécules, qui sont capables d’intervenir sur l’auto-assemblage A?, la production de ERO induites par Cu(A?) ou la détection des fibres A?. Il comprend : 1) Une série de complexes tri-carbonyles comme sondes IR d’agrégats A? et comme modulateurs du processus d’agrégation d’ A?. 2) Plusieurs classes de polyoxométalles (POMs) comme agents chélateurs de métaux, capables d’empêcher la formation de ROS mais aussi comme modulateurs hautement modulables de l’agrégation de A?. 3) Deux nouveaux ligands bi-fonctionnels englobant un squelette de reconnaissance des fibres A? ont également été testés pour leur capacité à éliminer les ions métalliques insérés dans les fibres A?. En général, dans ce travail, nous visons à fournir des informations clés pour la conception de futurs candidats médicaments pour des approches diagnostiques et thérapeutiques."
"Alzheimer's disease is the most common dementia and affects more than 50 million people all over the world. Currently, the absence of curative drugs significantly limits the living quality of AD patients. So far, all drugs have been symptomatic treatments for the consequences of the disease, not the disease itself. In addition, due to the lack of approved physiological indicators and efficient tools for early diagnosis, even symptomatic interventions cannot be applied at the appropriate time. A brain dyshomeostasis of metal ions, such as Cu and Zn ions, is reported to be related to the disease. They would affect the process of aggregation and accumulation of the Amyloid-ß (Aß) peptides in the synaptic cleft. The deposition of A? in the brain have several effects including neuronal death. In addition, Cu as a redox active metal ion, Cu-bound to A? can participate to the overall oxidative stress observed in AD by promoting the reactive oxygen species (ROS) formation. In this context, my research project focuses on designing and studying new molecules, which are able to intervene on A? self-assembly, Cu(A?)-induced ROS production or to detect A? fibrils. It includes: 1) A series of Re tri-carbonyl complexes as IR probes of A? aggregates and as modulators of the A? aggregation process. 2) Several classes of polyoxometalates (POMs) as metal chelating agents, able to prevent ROS formation but also as highly tunable modulators of A? aggregation. 3) two new bifunctional ligands encompassing recognition moiety for A?-fibrils were also challenged for their ability to remove metal ions buried in A? fibrils. Generally, in this work, we aim at delivering key insights for the design of future drug candidates for diagnostic and therapeutic approaches."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie organométallique et de coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30247
Titre : Complexes de Cu(I/II) comme modèles du cuivre-(amyloïde-beta) in-between state responsable du stress oxydant dans la maladie d'Alzheimer Type de document : texte imprimé Auteurs : Léonie Berthonnaud, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Shun Hirota, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : OXIDATIVE STRESS ALZHEIMER'S DISEASE AMYLOID BETA COPPER CARBON MONOXYDE TMPA Résumé : "Dementia is affecting about 50 million persons worldwide with Alzheimer's Disease (AD) being the most spread one. AD is a neurodegenerative disorder affecting the elderly. High oxidative damages of the brain associated with an abnormally high extracellular level of amyloid-beta peptide (Abeta) leading to its aggregation in senile plaques are typical features of AD. Bio-metal ions such as copper (Cu) are found in high amount in amyloid plaques. Cu was shown to bind Abeta and the resulting complex has the ability to catalyze reactive oxygen species (ROS) production in presence of dioxygen (O2) and a reductant such as ascorbate by cycling between the +I and +II oxidation states. However, the exact catalytic mechanism remains misunderstood. The two coordination spheres of Cu-Abeta (in +I and +II oxidation states) are strongly different, precluding direct electron transfer process. Electrochemical studies revealed that the redox cycling goes through an ''in-between-state'' (IBS) that would be the redox active species and be in equilibrium with the two spectroscopically characterized resting states. The elusive feature of the IBS makes it highly challenging to identify and study. The objective of my thesis was to gain new insights into the IBS reactivity with O2. To overcome its elusive character, carbon monoxide (CO) was used as a redox inactive surrogate of O2 to accumulate CO-bound Cu(I)Abeta intermediates. The well-known tripodal Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylmethyl)amine) complex has been used as a reference compound with respect of CO and O2 binding and reactivity. Then truncated Abeta peptides were chosen to identify the minimal binding site of Cu in the IBS in presence of CO and O2. The study of Cu(II)TMPA complexes in solid-state by X-ray crystallography and in solution by UV-vis and EPR spectroscopies, and cyclic voltammetry, revealed the diversity of ligands occupying the fifth Cu(II) position while the distorted trigonal bipyramid geometry is kept. In aqueous solution Cu(II)TMPA has an aqua ligand in fifth position, which remains bound with 10 % of CH3CN as co-solvent. The conditions needed to further study the reactivity of Cu(I)L (L= TMPA or Abeta models) toward CO are in HEPES buffer, pH 7.4 with 10 % CH3CN to increase CO solubility. Hence it was checked that 10 % CH3CN doesn't participate in Cu(II)Abeta models coordination spheres by UV-vis and EPR studies. Then reactivity of Cu(I)L toward CO was studied by 1H NMR, UV-vis, cyclic voltammetry and FT-IR. CO was shown to bind Cu(I)TMPA by all spectroscopic or electrochemical techniques. For Cu(I)Abeta models, CO was shown to bind Cu(I) complexes by 1H NMR and cyclic voltammetry. However the other techniques give less clear-cut signatures of CO binding probably due to the higher flexibility of the peptide ligand inducing a diversity of Cu coordination sites. Finally, the reactivity of Cu(I)L toward O2 was investigated by cyclic voltammetry and their ability to produce ROS was measured by ascorbate consumption experiments. Two out of the three Cu-Abeta complexes were fast consuming ascorbate in HEPES pH 7.4. The last one was shown to partially stop the ROS production while Cu-TMPA has a moderate rate of ascorbate consumption. In contrast, the electro-catalysis of O2 reduction was only clearly observed for Cu-TMPA. Together with the structural insights gained into the Cu(II) species and the Cu(I)-CO adducts, this points out to ligand-dependent mechanism of O2 reduction. The ''IBS state'' mechanism is observed for the peptides only but its contribution (and thus the level of ROS produced) depends strongly on the sequence of the peptide." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 en cotutelle avec Nara institute of science and technology (Japon) Date_soutenance : 19/05/2022 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2022TOU30131 Complexes de Cu(I/II) comme modèles du cuivre-(amyloïde-beta) in-between state responsable du stress oxydant dans la maladie d'Alzheimer [texte imprimé] / Léonie Berthonnaud, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Shun Hirota, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : OXIDATIVE STRESS ALZHEIMER'S DISEASE AMYLOID BETA COPPER CARBON MONOXYDE TMPA Résumé : "Dementia is affecting about 50 million persons worldwide with Alzheimer's Disease (AD) being the most spread one. AD is a neurodegenerative disorder affecting the elderly. High oxidative damages of the brain associated with an abnormally high extracellular level of amyloid-beta peptide (Abeta) leading to its aggregation in senile plaques are typical features of AD. Bio-metal ions such as copper (Cu) are found in high amount in amyloid plaques. Cu was shown to bind Abeta and the resulting complex has the ability to catalyze reactive oxygen species (ROS) production in presence of dioxygen (O2) and a reductant such as ascorbate by cycling between the +I and +II oxidation states. However, the exact catalytic mechanism remains misunderstood. The two coordination spheres of Cu-Abeta (in +I and +II oxidation states) are strongly different, precluding direct electron transfer process. Electrochemical studies revealed that the redox cycling goes through an ''in-between-state'' (IBS) that would be the redox active species and be in equilibrium with the two spectroscopically characterized resting states. The elusive feature of the IBS makes it highly challenging to identify and study. The objective of my thesis was to gain new insights into the IBS reactivity with O2. To overcome its elusive character, carbon monoxide (CO) was used as a redox inactive surrogate of O2 to accumulate CO-bound Cu(I)Abeta intermediates. The well-known tripodal Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylmethyl)amine) complex has been used as a reference compound with respect of CO and O2 binding and reactivity. Then truncated Abeta peptides were chosen to identify the minimal binding site of Cu in the IBS in presence of CO and O2. The study of Cu(II)TMPA complexes in solid-state by X-ray crystallography and in solution by UV-vis and EPR spectroscopies, and cyclic voltammetry, revealed the diversity of ligands occupying the fifth Cu(II) position while the distorted trigonal bipyramid geometry is kept. In aqueous solution Cu(II)TMPA has an aqua ligand in fifth position, which remains bound with 10 % of CH3CN as co-solvent. The conditions needed to further study the reactivity of Cu(I)L (L= TMPA or Abeta models) toward CO are in HEPES buffer, pH 7.4 with 10 % CH3CN to increase CO solubility. Hence it was checked that 10 % CH3CN doesn't participate in Cu(II)Abeta models coordination spheres by UV-vis and EPR studies. Then reactivity of Cu(I)L toward CO was studied by 1H NMR, UV-vis, cyclic voltammetry and FT-IR. CO was shown to bind Cu(I)TMPA by all spectroscopic or electrochemical techniques. For Cu(I)Abeta models, CO was shown to bind Cu(I) complexes by 1H NMR and cyclic voltammetry. However the other techniques give less clear-cut signatures of CO binding probably due to the higher flexibility of the peptide ligand inducing a diversity of Cu coordination sites. Finally, the reactivity of Cu(I)L toward O2 was investigated by cyclic voltammetry and their ability to produce ROS was measured by ascorbate consumption experiments. Two out of the three Cu-Abeta complexes were fast consuming ascorbate in HEPES pH 7.4. The last one was shown to partially stop the ROS production while Cu-TMPA has a moderate rate of ascorbate consumption. In contrast, the electro-catalysis of O2 reduction was only clearly observed for Cu-TMPA. Together with the structural insights gained into the Cu(II) species and the Cu(I)-CO adducts, this points out to ligand-dependent mechanism of O2 reduction. The ''IBS state'' mechanism is observed for the peptides only but its contribution (and thus the level of ROS produced) depends strongly on the sequence of the peptide." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 en cotutelle avec Nara institute of science and technology (Japon) Date_soutenance : 19/05/2022 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2022TOU30131
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