Cu(I/II) complexes as models of the copper-(amyloid-beta) in-between state responsible for oxidative stress in Alzheimer's disease / Léonie Berthonnaud  

Public ISBD Titre : Cu(I/II) complexes as models of the copper-(amyloid-beta) in-between state responsible for oxidative stress in Alzheimer's disease Titre original : Complexes de Cu(I/II) comme modèles du cuivre-(amyloïde-beta) in-between state responsable du stress oxydant dans la maladie d'Alzheimer Type de document : texte imprimé Auteurs : Léonie Berthonnaud, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Shun Hirota, Directeur de thèse Année de publication : 2022 Langues : Anglais (eng) Tags : CARBON MONOXIDE  TMPA  COPPER  BETA AMYLOID  ALZHEIMER'S DISEASE  OXIDATIVE STRESS TMPA  MONOXYDE DE CARBONE  CUIVRE  AMYLOÏDE BETA  MALADIE D'ALZHEIMER  STRESS OXYDANT Résumé : "Dementia is affecting about 50 million persons worldwide with Alzheimer's Disease (AD) being the most spread one. AD is a neurodegenerative disorder affecting the elderly. High oxidative damages of the brain associated with an abnormally high extracellular level of amyloid-beta peptide (Abeta) leading to its aggregation in senile plaques are typical features of AD. Bio-metal ions such as copper (Cu) are found in high amount in amyloid plaques. Cu was shown to bind Abeta and the resulting complex has the ability to catalyze reactive oxygen species (ROS) production in presence of dioxygen (O2) and a reductant such as ascorbate by cycling between the +I and +II oxidation states. However, the exact catalytic mechanism remains misunderstood. The two coordination spheres of Cu-Abeta (in +I and +II oxidation states) are strongly different, precluding direct electron transfer process. Electrochemical studies revealed that the redox cycling goes through an ''in-between-state'' (IBS) that would be the redox active species and be in equilibrium with the two spectroscopically characterized resting states. The elusive feature of the IBS makes it highly challenging to identify and study. The objective of my thesis was to gain new insights into the IBS reactivity with O2. To overcome its elusive character, carbon monoxide (CO) was used as a redox inactive surrogate of O2 to accumulate CO-bound Cu(I)Abeta intermediates. The well-known tripodal Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylmethyl)amine) complex has been used as a reference compound with respect of CO and O2 binding and reactivity. Then truncated Abeta peptides were chosen to identify the minimal binding site of Cu in the IBS in presence of CO and O2. The study of Cu(II)TMPA complexes in solid-state by X-ray crystallography and in solution by UV-vis and EPR spectroscopies, and cyclic voltammetry, revealed the diversity of ligands occupying the fifth Cu(II) position while the distorted trigonal bipyramid geometry is kept. In aqueous solution Cu(II)TMPA has an aqua ligand in fifth position, which remains bound with 10 % of CH3CN as co-solvent. The conditions needed to further study the reactivity of Cu(I)L (L= TMPA or Abeta models) toward CO are in HEPES buffer, pH 7.4 with 10 % CH3CN to increase CO solubility. Hence it was checked that 10 % CH3CN doesn't participate in Cu(II)Abeta models coordination spheres by UV-vis and EPR studies. Then reactivity of Cu(I)L toward CO was studied by 1H NMR, UV-vis, cyclic voltammetry and FT-IR. CO was shown to bind Cu(I)TMPA by all spectroscopic or electrochemical techniques. For Cu(I)Abeta models, CO was shown to bind Cu(I) complexes by 1H NMR and cyclic voltammetry. However the other techniques give less clear-cut signatures of CO binding probably due to the higher flexibility of the peptide ligand inducing a diversity of Cu coordination sites. Finally, the reactivity of Cu(I)L toward O2 was investigated by cyclic voltammetry and their ability to produce ROS was measured by ascorbate consumption experiments. Two out of the three Cu-Abeta complexes were fast consuming ascorbate in HEPES pH 7.4. The last one was shown to partially stop the ROS production while Cu-TMPA has a moderate rate of ascorbate consumption. In contrast, the electro-catalysis of O2 reduction was only clearly observed for Cu-TMPA. Together with the structural insights gained into the Cu(II) species and the Cu(I)-CO adducts, this points out to ligand-dependent mechanism of O2 reduction. The ''IBS state'' mechanism is observed for the peptides only but its contribution (and thus the level of ROS produced) depends strongly on the sequence of the peptide." "Les démences touchent environ 50 millions de personnes dans le monde et la maladie d'Alzheimer (MA) en est la forme la plus répandue. La MA est une maladie neurodégénérative qui touche les personnes âgées. Elle est caractérisée par des lésions cérébrales liées à un fort stress oxydant, associé à une concentration extracellulaire anormalement élevée en peptide amyloïde-beta (Abeta) conduisant à son agrégation en plaques séniles. Les bio-métaux tels que les ions cuivre (Cu) sont présents en grande quantité dans les plaques amyloïdes. Il a été démontré que le Cu se lie à Abeta formant un complexe capable de catalyser la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) en présence de O2 et d'un réducteur tel que l'ascorbate, en effectuant des cycles entre les états d'oxydation +I et +II. Cependant, le mécanisme catalytique exact reste incompris. Les deux sphères de coordination de Cu-Abeta (dans les états d'oxydation +I et +II) sont très différentes, empêchant le transfert direct d'électrons. Des études électrochimiques ont révélé que le cycle redox passe par un "in-between state" (IBS) qui serait l'espèce active et en équilibre avec les états stables des ions Cu(I) et Cu(II) caractérisés par spectroscopie. Le caractère transitoire de l'IBS le rend difficile à détecter et à étudier. L'objectif de ma thèse était d'acquérir de nouvelles connaissances sur la réactivité de l'IBS avec le dioxygène. Pour cela, le monoxyde de carbone (CO) a été utilisé comme substitut redox inactif de O2 afin d'accumuler les intermédiaires CO-Cu(I)Abeta. Le complexe Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylméthyl)amine), qui a été largement étudié, a été utilisé comme composé de référence pour sa réactivité et son mode de coordination avec CO et O2. Ensuite, des peptides Abeta modèles ont été choisis pour identifier le site de coordination minimal de Cu dans l'IBS en présence de CO et O2. L'étude des complexes Cu(II)TMPA à l'état solide et en solution par cristallographie aux rayons X, spectroscopies UV-vis et RPE, et par voltammétrie cyclique, a révélé la coordination d'une diversité de cinquième ligand, avec une géométrie de type bipyramide trigonale distordue conservée. En solution aqueuse, Cu(II)TMPA possède un ligand aqua en cinquième position, qui se maintient avec 10 % de CH3CN. La réactivité de Cu(I)L (L= TMPA ou modèles Abeta) pour CO a été étudiée en milieu tamponné à pH 7.4 avec 10 % de CH3CN pour augmenter la solubilité du CO dans le milieu. Il a donc été vérifié par des études UV-vis et RPE, que CH3CN à un taux de 10 %, ne participe pas à la sphère de coordination des modèles Cu(II)Abeta. La réactivité des complexes Cu(I)L en présence de CO a été étudiée par RMN 1H, UV-vis, voltammétrie cyclique et FT-IR. La coordination du CO au Cu(I)TMPA a été observée par chaque technique de spectroscopie et électrochimique. Pour les modèles Cu(I)Abeta, la liaison du CO est surtout mise en évidence par des études RMN 1H et de voltammétrie cyclique. Les autres techniques spectroscopiques ne montraient pas de signatures convaincantes, ce qui est probablement dû à la flexibilité des peptides Abeta et donc à la diversité de modes de coordination des complexes Cu-Abeta. Enfin, la réactivité des Cu(I)L envers O2 a été étudiée par voltammétrie cyclique et leur capacité à produire des ERO a été mesurée par des expériences de consommation d'ascorbate. Deux des trois complexes Cu-Abeta ont consommé rapidement l'ascorbate dans HEPES pH 7.4.[...]." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 en Cotutelle avec Nara Institute of Science and Technology (Japon) Date_soutenance : 19/05/2022 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-03848018v1 Cu(I/II) complexes as models of the copper-(amyloid-beta) in-between state responsible for oxidative stress in Alzheimer's disease = Complexes de Cu(I/II) comme modèles du cuivre-(amyloïde-beta) in-between state responsable du stress oxydant dans la maladie d'Alzheimer [texte imprimé] / Léonie Berthonnaud, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Shun Hirota, Directeur de thèse . - 2022. Langues : Anglais (eng) Tags : CARBON MONOXIDE  TMPA  COPPER  BETA AMYLOID  ALZHEIMER'S DISEASE  OXIDATIVE STRESS TMPA  MONOXYDE DE CARBONE  CUIVRE  AMYLOÏDE BETA  MALADIE D'ALZHEIMER  STRESS OXYDANT Résumé : "Dementia is affecting about 50 million persons worldwide with Alzheimer's Disease (AD) being the most spread one. AD is a neurodegenerative disorder affecting the elderly. High oxidative damages of the brain associated with an abnormally high extracellular level of amyloid-beta peptide (Abeta) leading to its aggregation in senile plaques are typical features of AD. Bio-metal ions such as copper (Cu) are found in high amount in amyloid plaques. Cu was shown to bind Abeta and the resulting complex has the ability to catalyze reactive oxygen species (ROS) production in presence of dioxygen (O2) and a reductant such as ascorbate by cycling between the +I and +II oxidation states. However, the exact catalytic mechanism remains misunderstood. The two coordination spheres of Cu-Abeta (in +I and +II oxidation states) are strongly different, precluding direct electron transfer process. Electrochemical studies revealed that the redox cycling goes through an ''in-between-state'' (IBS) that would be the redox active species and be in equilibrium with the two spectroscopically characterized resting states. The elusive feature of the IBS makes it highly challenging to identify and study. The objective of my thesis was to gain new insights into the IBS reactivity with O2. To overcome its elusive character, carbon monoxide (CO) was used as a redox inactive surrogate of O2 to accumulate CO-bound Cu(I)Abeta intermediates. The well-known tripodal Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylmethyl)amine) complex has been used as a reference compound with respect of CO and O2 binding and reactivity. Then truncated Abeta peptides were chosen to identify the minimal binding site of Cu in the IBS in presence of CO and O2. The study of Cu(II)TMPA complexes in solid-state by X-ray crystallography and in solution by UV-vis and EPR spectroscopies, and cyclic voltammetry, revealed the diversity of ligands occupying the fifth Cu(II) position while the distorted trigonal bipyramid geometry is kept. In aqueous solution Cu(II)TMPA has an aqua ligand in fifth position, which remains bound with 10 % of CH3CN as co-solvent. The conditions needed to further study the reactivity of Cu(I)L (L= TMPA or Abeta models) toward CO are in HEPES buffer, pH 7.4 with 10 % CH3CN to increase CO solubility. Hence it was checked that 10 % CH3CN doesn't participate in Cu(II)Abeta models coordination spheres by UV-vis and EPR studies. Then reactivity of Cu(I)L toward CO was studied by 1H NMR, UV-vis, cyclic voltammetry and FT-IR. CO was shown to bind Cu(I)TMPA by all spectroscopic or electrochemical techniques. For Cu(I)Abeta models, CO was shown to bind Cu(I) complexes by 1H NMR and cyclic voltammetry. However the other techniques give less clear-cut signatures of CO binding probably due to the higher flexibility of the peptide ligand inducing a diversity of Cu coordination sites. Finally, the reactivity of Cu(I)L toward O2 was investigated by cyclic voltammetry and their ability to produce ROS was measured by ascorbate consumption experiments. Two out of the three Cu-Abeta complexes were fast consuming ascorbate in HEPES pH 7.4. The last one was shown to partially stop the ROS production while Cu-TMPA has a moderate rate of ascorbate consumption. In contrast, the electro-catalysis of O2 reduction was only clearly observed for Cu-TMPA. Together with the structural insights gained into the Cu(II) species and the Cu(I)-CO adducts, this points out to ligand-dependent mechanism of O2 reduction. The ''IBS state'' mechanism is observed for the peptides only but its contribution (and thus the level of ROS produced) depends strongly on the sequence of the peptide." "Les démences touchent environ 50 millions de personnes dans le monde et la maladie d'Alzheimer (MA) en est la forme la plus répandue. La MA est une maladie neurodégénérative qui touche les personnes âgées. Elle est caractérisée par des lésions cérébrales liées à un fort stress oxydant, associé à une concentration extracellulaire anormalement élevée en peptide amyloïde-beta (Abeta) conduisant à son agrégation en plaques séniles. Les bio-métaux tels que les ions cuivre (Cu) sont présents en grande quantité dans les plaques amyloïdes. Il a été démontré que le Cu se lie à Abeta formant un complexe capable de catalyser la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) en présence de O2 et d'un réducteur tel que l'ascorbate, en effectuant des cycles entre les états d'oxydation +I et +II. Cependant, le mécanisme catalytique exact reste incompris. Les deux sphères de coordination de Cu-Abeta (dans les états d'oxydation +I et +II) sont très différentes, empêchant le transfert direct d'électrons. Des études électrochimiques ont révélé que le cycle redox passe par un "in-between state" (IBS) qui serait l'espèce active et en équilibre avec les états stables des ions Cu(I) et Cu(II) caractérisés par spectroscopie. Le caractère transitoire de l'IBS le rend difficile à détecter et à étudier. L'objectif de ma thèse était d'acquérir de nouvelles connaissances sur la réactivité de l'IBS avec le dioxygène. Pour cela, le monoxyde de carbone (CO) a été utilisé comme substitut redox inactif de O2 afin d'accumuler les intermédiaires CO-Cu(I)Abeta. Le complexe Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylméthyl)amine), qui a été largement étudié, a été utilisé comme composé de référence pour sa réactivité et son mode de coordination avec CO et O2. Ensuite, des peptides Abeta modèles ont été choisis pour identifier le site de coordination minimal de Cu dans l'IBS en présence de CO et O2. L'étude des complexes Cu(II)TMPA à l'état solide et en solution par cristallographie aux rayons X, spectroscopies UV-vis et RPE, et par voltammétrie cyclique, a révélé la coordination d'une diversité de cinquième ligand, avec une géométrie de type bipyramide trigonale distordue conservée. En solution aqueuse, Cu(II)TMPA possède un ligand aqua en cinquième position, qui se maintient avec 10 % de CH3CN. La réactivité de Cu(I)L (L= TMPA ou modèles Abeta) pour CO a été étudiée en milieu tamponné à pH 7.4 avec 10 % de CH3CN pour augmenter la solubilité du CO dans le milieu. Il a donc été vérifié par des études UV-vis et RPE, que CH3CN à un taux de 10 %, ne participe pas à la sphère de coordination des modèles Cu(II)Abeta. La réactivité des complexes Cu(I)L en présence de CO a été étudiée par RMN 1H, UV-vis, voltammétrie cyclique et FT-IR. La coordination du CO au Cu(I)TMPA a été observée par chaque technique de spectroscopie et électrochimique. Pour les modèles Cu(I)Abeta, la liaison du CO est surtout mise en évidence par des études RMN 1H et de voltammétrie cyclique. Les autres techniques spectroscopiques ne montraient pas de signatures convaincantes, ce qui est probablement dû à la flexibilité des peptides Abeta et donc à la diversité de modes de coordination des complexes Cu-Abeta. Enfin, la réactivité des Cu(I)L envers O2 a été étudiée par voltammétrie cyclique et leur capacité à produire des ERO a été mesurée par des expériences de consommation d'ascorbate. Deux des trois complexes Cu-Abeta ont consommé rapidement l'ascorbate dans HEPES pH 7.4.[...]." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 en Cotutelle avec Nara Institute of Science and Technology (Japon) Date_soutenance : 19/05/2022 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-03848018v1

Synthèse et évaluation de nouveaux ligands du cuivre (I) pour de la thérapie par chélation dans le contexte de la maladie d'Alzheimer / Clément Rulmont  

Public ISBD Titre : Synthèse et évaluation de nouveaux ligands du cuivre (I) pour de la thérapie par chélation dans le contexte de la maladie d'Alzheimer Titre original : Synthesis and evaluation of new Cu(I) ligands in the context of Alzheimer's disease Type de document : texte imprimé Auteurs : Clément Rulmont, Auteur ; Charlène Esmieu, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Année de publication : 2023 Langues : Français (fre) Tags : ALZHEIMER  CUIVRE  LIGANDS  SYNTHÈSE LIGANDS  COPPER  SYNTHESIS Résumé : "La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie multifactorielle complexe et dévastatrice, dont on ne connait toujours pas les causes et pour laquelle aucun traitement curatif n’est disponible. Elle représente environ 80% des cas de démence. Connue depuis 115 ans, elle touche un nombre constant de personnes ce qui en fait une priorité de santé publique ; cependant sa complexité freine la découverte de traitements. L’un des signes caractéristiques de la MA est l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, composées de peptides amyloïde béta (A&dièse946;) ayant la capacité de s’ auto-assembler. Cette agrégation est à l’origine de l’une des hypothèses pour expliquer la maladie : la cascade amyloïde. Les plaques amyloïdes contiennent une grande quantité d’ions, cuivre, fer et zinc, ce qui a conduit les chercheurs à étudier le rôle de ces ions métalliques dans le développement de la maladie. De nombreuses recherches ont démontré l’implication des ions métalliques dans la cascade amyloïde, ils peuvent moduler l’agrégation du peptide A&dièse946; et pour l’ion cuivre redox actif il participe à la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) en présence de dioxygène et d’un réducteur tel que l’ ascorbate, créant des zones d’inflammation et conduisant in fine à la mort neuronale. De façon plus générale, une mauvaise régulation des ions cuivre est observée dans le cerveau des malades. Depuis 20-30 ans l’une des stratégies envisagées pour traiter cette maladie est l’utilisation de chélateurs de l’ion cuivre afin d’éviter la formation du complexe Cu(A&dièse946;) responsable de la production d’ ERO. Les chélateurs décrits dans la littérature ciblent presque exclusivement l’ion cuivre CuII. Cette stratégie n’a pour le moment abouti à aucun traitement. Les meilleurs chélateurs du CuII décrit à ce jour ont échoué en phase clinique, la plupart d’entre eux rencontrent des problèmes de sélectivité liés à la présence d’autres ions métalliques tel que le Zn.A partir des études reportées dans la littérature, on peut déduire les critères prérequis pour avoir un chélateur efficace. Il doit former un complexe redox inerte avec le Cu, il doit être capable de retirer le Cu du complexe Cu(A&dièse946;), il doit se lier au cuivre rapidement, il doit être sélectif du cuivre versus les autres ions. Face aux limites des chélateurs de CuII existants, une approche novatrice a été adoptée dans le cadre de ce projet de thèse. Cette approche consiste à concevoir des chélateurs sélectifs du CuI. Au cours de cette thèse, six chélateurs, conçus de façon rationnelle, ont été synthétisés pour se lier sélectivement au CuI. La synthèse multi-étapes des chélateurs implique des réactions classiques de chimie organique, dont certaines ont été réalisées par activation micro-ondes. Ces ligands contiennent une amine et des groupements thiol et/ou thio-ether au sein de leur cavité de chélation. La résistance à l’oxydation de ces ligands a été étudiée ainsi que leur capacité à chélater les ions CuI, CuII et ZnII. Les complexes formés ont été caractérisés. Des chélateurs présentant une très bonne sélectivité vis-à-vis du CuI par rapport au ZnII ont été obtenus. Certains chélateurs sont capables de retirer le CuI et le CuII des complexes Cu(A&dièse946;) et d’arrêter la production d’ERO associée." "Alzheimer's disease (AD) is a complex and devastating multifactorial pathology, with unknown causes and no cure available. AD accounts for around 80% of all cases of dementia. Known for 115 years, AD affects a constant number of people, making it a public health priority, but its complexity hinders the discovery of treatments. One of the characteristic signs of AD is the accumulation of amyloid plaques in the brain, made up of amyloid beta (A&diese946;) peptides with the ability to self-assemble. This aggregation is at the centre of one of the hypotheses to explain the disease: the amyloid cascade. Amyloid plaques contain large quantities of copper, iron and zinc ions, which has led researchers to study the role of these metal ions in the development of the disease. Numerous studies have demonstrated the involvement of metal ions in the amyloid cascade: they can modulate the aggregation of the A&diese946; peptide, and the redox-active copper ion is involved in the production of reactive oxygen species (ROS) in the presence of oxygen and a reducing agent such as ascorbate, creating areas of inflammation and ultimately leading to neuronal death. More generally, copper ions dyshomeostasis is observed in the brains of patients.For the past 20-30 years, one of the strategies being considered to treat this disease is the use of copper ion chelators to prevent the formation of the Cu(A&diese946;) complex responsible for the ROS production. The chelators described in the literature almost exclusively target the CuII copper ion. This strategy has not yet led to any treatment. The best CuII chelators described to date have failed in the clinical phase, and most of them have selectivity problems linked to the presence of other metal ions such as ZnII. From the studies reported in the literature, we can deduce the prerequisites for an effective chelator. It must form an inert redox complex with Cu, it must be capable of removing Cu from the Cu(A&diese946;) complex, it must bind to copper rapidly, and it must be selective for copper versus other ions. Faced with the limitations of existing CuII chelators, an innovative approach was adopted as part of this thesis project. This approach involves designing chelators that are selective for CuI. During this thesis, rationally designed chelators were synthesised to bind selectively to CuI. The multi-step synthesis of the chelators involves classical organic chemistry reactions, some of which have been adapted for microwave activation. These ligands contain an amine and thiol and/or thio-ether groups within their chelating cavity. The oxidation resistance of these ligands was studied, as well as their ability to chelate CuI, CuII and ZnII ions. The complexes formed were characterised. Chelators with very good selectivity towards CuI compared to ZnII were obtained. Some chelators are able to remove CuI and CuII from Cu(A&diese946;) complexes and stop the associated ROS production. The impact of these chelators on ROS production was also assessed in the presence of ZnII. Two of the chelators synthesised were able to stop the Cu(A&diese946;)-generated ROS production in the presence of excess ZnII by forming an inert redox CuI complex. The most effective chelator was coupled to a fluorophore and the ability of this new ligand to chelate CuI and CuII ions was investigated. Unexpectedly, this ligand forms a 2:1 ligand:CuI complex but remains capable of stopping Cu(A&diese946;)-induced ROS production. These results open up new perspectives in the field of chelation therapy for Alzheimer's disease, using CuI-selective ligands." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 17/11/2023 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2023TOU30393 Synthèse et évaluation de nouveaux ligands du cuivre (I) pour de la thérapie par chélation dans le contexte de la maladie d'Alzheimer = Synthesis and evaluation of new Cu(I) ligands in the context of Alzheimer's disease [texte imprimé] / Clément Rulmont, Auteur ; Charlène Esmieu, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - 2023. Langues : Français (fre) Tags : ALZHEIMER  CUIVRE  LIGANDS  SYNTHÈSE LIGANDS  COPPER  SYNTHESIS Résumé : "La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie multifactorielle complexe et dévastatrice, dont on ne connait toujours pas les causes et pour laquelle aucun traitement curatif n’est disponible. Elle représente environ 80% des cas de démence. Connue depuis 115 ans, elle touche un nombre constant de personnes ce qui en fait une priorité de santé publique ; cependant sa complexité freine la découverte de traitements. L’un des signes caractéristiques de la MA est l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, composées de peptides amyloïde béta (A&dièse946;) ayant la capacité de s’ auto-assembler. Cette agrégation est à l’origine de l’une des hypothèses pour expliquer la maladie : la cascade amyloïde. Les plaques amyloïdes contiennent une grande quantité d’ions, cuivre, fer et zinc, ce qui a conduit les chercheurs à étudier le rôle de ces ions métalliques dans le développement de la maladie. De nombreuses recherches ont démontré l’implication des ions métalliques dans la cascade amyloïde, ils peuvent moduler l’agrégation du peptide A&dièse946; et pour l’ion cuivre redox actif il participe à la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) en présence de dioxygène et d’un réducteur tel que l’ ascorbate, créant des zones d’inflammation et conduisant in fine à la mort neuronale. De façon plus générale, une mauvaise régulation des ions cuivre est observée dans le cerveau des malades. Depuis 20-30 ans l’une des stratégies envisagées pour traiter cette maladie est l’utilisation de chélateurs de l’ion cuivre afin d’éviter la formation du complexe Cu(A&dièse946;) responsable de la production d’ ERO. Les chélateurs décrits dans la littérature ciblent presque exclusivement l’ion cuivre CuII. Cette stratégie n’a pour le moment abouti à aucun traitement. Les meilleurs chélateurs du CuII décrit à ce jour ont échoué en phase clinique, la plupart d’entre eux rencontrent des problèmes de sélectivité liés à la présence d’autres ions métalliques tel que le Zn.A partir des études reportées dans la littérature, on peut déduire les critères prérequis pour avoir un chélateur efficace. Il doit former un complexe redox inerte avec le Cu, il doit être capable de retirer le Cu du complexe Cu(A&dièse946;), il doit se lier au cuivre rapidement, il doit être sélectif du cuivre versus les autres ions. Face aux limites des chélateurs de CuII existants, une approche novatrice a été adoptée dans le cadre de ce projet de thèse. Cette approche consiste à concevoir des chélateurs sélectifs du CuI. Au cours de cette thèse, six chélateurs, conçus de façon rationnelle, ont été synthétisés pour se lier sélectivement au CuI. La synthèse multi-étapes des chélateurs implique des réactions classiques de chimie organique, dont certaines ont été réalisées par activation micro-ondes. Ces ligands contiennent une amine et des groupements thiol et/ou thio-ether au sein de leur cavité de chélation. La résistance à l’oxydation de ces ligands a été étudiée ainsi que leur capacité à chélater les ions CuI, CuII et ZnII. Les complexes formés ont été caractérisés. Des chélateurs présentant une très bonne sélectivité vis-à-vis du CuI par rapport au ZnII ont été obtenus. Certains chélateurs sont capables de retirer le CuI et le CuII des complexes Cu(A&dièse946;) et d’arrêter la production d’ERO associée." "Alzheimer's disease (AD) is a complex and devastating multifactorial pathology, with unknown causes and no cure available. AD accounts for around 80% of all cases of dementia. Known for 115 years, AD affects a constant number of people, making it a public health priority, but its complexity hinders the discovery of treatments. One of the characteristic signs of AD is the accumulation of amyloid plaques in the brain, made up of amyloid beta (A&diese946;) peptides with the ability to self-assemble. This aggregation is at the centre of one of the hypotheses to explain the disease: the amyloid cascade. Amyloid plaques contain large quantities of copper, iron and zinc ions, which has led researchers to study the role of these metal ions in the development of the disease. Numerous studies have demonstrated the involvement of metal ions in the amyloid cascade: they can modulate the aggregation of the A&diese946; peptide, and the redox-active copper ion is involved in the production of reactive oxygen species (ROS) in the presence of oxygen and a reducing agent such as ascorbate, creating areas of inflammation and ultimately leading to neuronal death. More generally, copper ions dyshomeostasis is observed in the brains of patients.For the past 20-30 years, one of the strategies being considered to treat this disease is the use of copper ion chelators to prevent the formation of the Cu(A&diese946;) complex responsible for the ROS production. The chelators described in the literature almost exclusively target the CuII copper ion. This strategy has not yet led to any treatment. The best CuII chelators described to date have failed in the clinical phase, and most of them have selectivity problems linked to the presence of other metal ions such as ZnII. From the studies reported in the literature, we can deduce the prerequisites for an effective chelator. It must form an inert redox complex with Cu, it must be capable of removing Cu from the Cu(A&diese946;) complex, it must bind to copper rapidly, and it must be selective for copper versus other ions. Faced with the limitations of existing CuII chelators, an innovative approach was adopted as part of this thesis project. This approach involves designing chelators that are selective for CuI. During this thesis, rationally designed chelators were synthesised to bind selectively to CuI. The multi-step synthesis of the chelators involves classical organic chemistry reactions, some of which have been adapted for microwave activation. These ligands contain an amine and thiol and/or thio-ether groups within their chelating cavity. The oxidation resistance of these ligands was studied, as well as their ability to chelate CuI, CuII and ZnII ions. The complexes formed were characterised. Chelators with very good selectivity towards CuI compared to ZnII were obtained. Some chelators are able to remove CuI and CuII from Cu(A&diese946;) complexes and stop the associated ROS production. The impact of these chelators on ROS production was also assessed in the presence of ZnII. Two of the chelators synthesised were able to stop the Cu(A&diese946;)-generated ROS production in the presence of excess ZnII by forming an inert redox CuI complex. The most effective chelator was coupled to a fluorophore and the ability of this new ligand to chelate CuI and CuII ions was investigated. Unexpectedly, this ligand forms a 2:1 ligand:CuI complex but remains capable of stopping Cu(A&diese946;)-induced ROS production. These results open up new perspectives in the field of chelation therapy for Alzheimer's disease, using CuI-selective ligands." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 17/11/2023 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2023TOU30393

Oxidation of the amyloid-beta peptide and consequences on the etiology of Alzheimer's disease / Clémence Cheignon  

Public ISBD Titre : Oxidation of the amyloid-beta peptide and consequences on the etiology of Alzheimer's disease Titre original : Oxydation du peptide amyloïde-beta et conséquences dan sl'étiologie de la maladie d'Alzheimer Type de document : texte imprimé Auteurs : Clémence Cheignon, Auteur ; Fabrice Collin, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Année de publication : 2016 Langues : Anglais (eng) Tags : PEPTIDE AMYLOID-BETA  REACTIVE OXYGEN SPECIES  MASS SPECTROMETRY  METAL IONS  AGGREGATION PEPTIDE AMYLOÏDE-BÊTA  ESPÈCES RÉACTIVES DE L'OXYGÈNE  SPECTROMÉTRIE DE MASSE  IONS MÉTALLIQUES  AGRÉGATION Résumé : "Alzheimer's Disease (AD) is the most frequent for of dementia in the elderly. A hallmark of AD is the extracellular formation of senile plaques in the brain of AD subjects, composed of the Amyloid-ß peptide (Aß) under aggregated form with metal ions such as copper ions. Aß can form a complex with copper ions, able to catalyze reactive oxygen species (ROS) formation in the presence of a reducing agent such as ascorbate. These oxidative species can oxidize the surrounding molecules and the Aß peptide itself. Being close to the production site of ROS, Aß is the preferential target, especially for the hydroxyl radical HO*. The aim of this work was to study the ROS production by the Aß/Cu/ascorbate system, to characterize the oxidation undergone by Aß and to evaluate the consequences of Aß oxidation on ROS production, metal ions coordination and aggregation. Several spectroscopic techniques have been used, in particular mass spectrometry (MS), fluorescence spectroscopy, electron paramagnetic resonance (EPR) and X-Ray absorption spectroscopy (XANES). The oxidation sites of Aß have been studied by mass spectrometry (MS and MS/MS). Thanks to the use of proteomic tools and high-resolution mass spectrometry (HRMS), the oxidized amino acid residues have been identified. Asp1, His 13 and His14 have been found to be the preferential targets for HO* on Aß. This result was expected as these residues are involved in copper coordination, from which the ROS are generated. The impact of Aß oxidation on Cu(II), Cu(I) and Zn(II) on metal ions coordination, on ROS production and on Aß aggregation has been studied. Results have shown that Aß oxidation induces a change of coordination of Zn(II) as well as Cu(II) and Cu(I), leading to an increase of ROS production. Moreover, Aß oxidation has also an impact on aggregation, as it does not favor fibrils formation. The Cu-Aß binding mode during ROS production has been deduced from the study of a series of mutated Aß peptides. The hypothesis, in which the amino acid residues bound to Cu during the ROS production are the oxidized one (Asp1, His 13 and His14) has been corroborated by the results of this study, the mutation of Asp1 or the two His having an impact on ROS production. Finally, the pro- and antioxidants effects of ascorbate have been investigated, showing that, on the Cu-Aß system, ascorbate only has antioxidant properties at high concentration for surrounding molecules, but does not exhibit any protecting effect on Aß itself." "La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. L'une de ses caractéristiques est la formation extracellulaire de plaques séniles dans le cerveau des malades, composées du peptide Amyloïde-ß (Aß) sous forme agrégée et d'ions métalliques tels que le cuivre. Le peptide Aß forme un complexe avec les ions cuivre, capable de catalyser la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ERO), en présence d'un réducteur tel que l'ascorbate. Ces espèces oxydantes sont délétères pour les molécules environnantes, ainsi que pour le peptide Aß lui-même. Etant proche du site de production des ERO, Aß est une cible privilégiée, notamment pour le radical hydroxyle HO*. L'objectif de ce travail a été d'étudier la réaction de production des ERO par le système Aß/Cu/ascorbate, de caractériser les dommages oxydatifs subis par Aß et d'évaluer les conséquences de l'oxydation de Aß sur la production des ERO, la coordination des ions métalliques et l'agrégation. Différentes techniques spectroscopiques ont été utilisées, notamment la spectrométrie de masse (MS), la spectroscopie de fluorescence, la résonnance paramagnétique électronique (RPE) et l'absorption de rayons X (XANES). Les sites d'oxydation du peptide Aß ont été étudiés par spectrométrie de masse (MS et MS/MS). Grâce à l'utilisation des outils de la protéomique et de la spectrométrie de masse à haute-résolution (HRMS), les acides aminés oxydés du peptide Aß ont été identifiés. Ainsi, Asp1, His13 et His14 sont les cibles privilégiées de l'attaque de HO*. Ce résultat était attendu puisque ces résidus sont impliqués dans la coordination du cuivre, par l'intermédiaire duquel les ERO sont directement générées. L'impact de l'oxydation du peptide sur la coordination des ions métalliques Cu(II), Cu(I) et Zn(II), la production de ERO ainsi que sur l'agrégation du peptide a été étudié. Les résultats ont montré que l'oxydation du peptide induit un changement de coordination du Zn(II) ainsi que des deux états d'oxydation du cuivre, menant à une augmentation de la production de ERO. De plus, l'oxydation de Aß a également un impact sur l'agrégation, ne privilégiant pas la formation de fibrilles. Le mode de coordination du complexe Cu-Aß lors de la production des ERO a été déduit de l'étude d'une série de peptides Aß comprenant un ou plusieurs acides aminés mutés. L'hypothèse proposant que les acides aminés oxydés sont ceux liés au cuivre lors de la production des ERO (Asp1, His13 et 14) a été renforcée, la mutation de Asp1 ou des deux His13 et 14 ayant un impact direct sur la production des ERO. Enfin, les effets pro- et anti-oxydants de l'ascorbate ont été étudiés, montrant que, sur le système Cu-Aß, l'ascorbate n'exerce ses propriétés anti-oxydantes qu'à forte concentration pour les molécules environnantes, mais qu'il n'a aucun effet protecteur sur le peptide Aß lui-même." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 28/11/2016 Ecole_doctorale : École Doctorale Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2016TOU30347 Oxidation of the amyloid-beta peptide and consequences on the etiology of Alzheimer's disease = Oxydation du peptide amyloïde-beta et conséquences dan sl'étiologie de la maladie d'Alzheimer [texte imprimé] / Clémence Cheignon, Auteur ; Fabrice Collin, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - 2016. Langues : Anglais (eng) Tags : PEPTIDE AMYLOID-BETA  REACTIVE OXYGEN SPECIES  MASS SPECTROMETRY  METAL IONS  AGGREGATION PEPTIDE AMYLOÏDE-BÊTA  ESPÈCES RÉACTIVES DE L'OXYGÈNE  SPECTROMÉTRIE DE MASSE  IONS MÉTALLIQUES  AGRÉGATION Résumé : "Alzheimer's Disease (AD) is the most frequent for of dementia in the elderly. A hallmark of AD is the extracellular formation of senile plaques in the brain of AD subjects, composed of the Amyloid-ß peptide (Aß) under aggregated form with metal ions such as copper ions. Aß can form a complex with copper ions, able to catalyze reactive oxygen species (ROS) formation in the presence of a reducing agent such as ascorbate. These oxidative species can oxidize the surrounding molecules and the Aß peptide itself. Being close to the production site of ROS, Aß is the preferential target, especially for the hydroxyl radical HO*. The aim of this work was to study the ROS production by the Aß/Cu/ascorbate system, to characterize the oxidation undergone by Aß and to evaluate the consequences of Aß oxidation on ROS production, metal ions coordination and aggregation. Several spectroscopic techniques have been used, in particular mass spectrometry (MS), fluorescence spectroscopy, electron paramagnetic resonance (EPR) and X-Ray absorption spectroscopy (XANES). The oxidation sites of Aß have been studied by mass spectrometry (MS and MS/MS). Thanks to the use of proteomic tools and high-resolution mass spectrometry (HRMS), the oxidized amino acid residues have been identified. Asp1, His 13 and His14 have been found to be the preferential targets for HO* on Aß. This result was expected as these residues are involved in copper coordination, from which the ROS are generated. The impact of Aß oxidation on Cu(II), Cu(I) and Zn(II) on metal ions coordination, on ROS production and on Aß aggregation has been studied. Results have shown that Aß oxidation induces a change of coordination of Zn(II) as well as Cu(II) and Cu(I), leading to an increase of ROS production. Moreover, Aß oxidation has also an impact on aggregation, as it does not favor fibrils formation. The Cu-Aß binding mode during ROS production has been deduced from the study of a series of mutated Aß peptides. The hypothesis, in which the amino acid residues bound to Cu during the ROS production are the oxidized one (Asp1, His 13 and His14) has been corroborated by the results of this study, the mutation of Asp1 or the two His having an impact on ROS production. Finally, the pro- and antioxidants effects of ascorbate have been investigated, showing that, on the Cu-Aß system, ascorbate only has antioxidant properties at high concentration for surrounding molecules, but does not exhibit any protecting effect on Aß itself." "La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. L'une de ses caractéristiques est la formation extracellulaire de plaques séniles dans le cerveau des malades, composées du peptide Amyloïde-ß (Aß) sous forme agrégée et d'ions métalliques tels que le cuivre. Le peptide Aß forme un complexe avec les ions cuivre, capable de catalyser la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ERO), en présence d'un réducteur tel que l'ascorbate. Ces espèces oxydantes sont délétères pour les molécules environnantes, ainsi que pour le peptide Aß lui-même. Etant proche du site de production des ERO, Aß est une cible privilégiée, notamment pour le radical hydroxyle HO*. L'objectif de ce travail a été d'étudier la réaction de production des ERO par le système Aß/Cu/ascorbate, de caractériser les dommages oxydatifs subis par Aß et d'évaluer les conséquences de l'oxydation de Aß sur la production des ERO, la coordination des ions métalliques et l'agrégation. Différentes techniques spectroscopiques ont été utilisées, notamment la spectrométrie de masse (MS), la spectroscopie de fluorescence, la résonnance paramagnétique électronique (RPE) et l'absorption de rayons X (XANES). Les sites d'oxydation du peptide Aß ont été étudiés par spectrométrie de masse (MS et MS/MS). Grâce à l'utilisation des outils de la protéomique et de la spectrométrie de masse à haute-résolution (HRMS), les acides aminés oxydés du peptide Aß ont été identifiés. Ainsi, Asp1, His13 et His14 sont les cibles privilégiées de l'attaque de HO*. Ce résultat était attendu puisque ces résidus sont impliqués dans la coordination du cuivre, par l'intermédiaire duquel les ERO sont directement générées. L'impact de l'oxydation du peptide sur la coordination des ions métalliques Cu(II), Cu(I) et Zn(II), la production de ERO ainsi que sur l'agrégation du peptide a été étudié. Les résultats ont montré que l'oxydation du peptide induit un changement de coordination du Zn(II) ainsi que des deux états d'oxydation du cuivre, menant à une augmentation de la production de ERO. De plus, l'oxydation de Aß a également un impact sur l'agrégation, ne privilégiant pas la formation de fibrilles. Le mode de coordination du complexe Cu-Aß lors de la production des ERO a été déduit de l'étude d'une série de peptides Aß comprenant un ou plusieurs acides aminés mutés. L'hypothèse proposant que les acides aminés oxydés sont ceux liés au cuivre lors de la production des ERO (Asp1, His13 et 14) a été renforcée, la mutation de Asp1 ou des deux His13 et 14 ayant un impact direct sur la production des ERO. Enfin, les effets pro- et anti-oxydants de l'ascorbate ont été étudiés, montrant que, sur le système Cu-Aß, l'ascorbate n'exerce ses propriétés anti-oxydantes qu'à forte concentration pour les molécules environnantes, mais qu'il n'a aucun effet protecteur sur le peptide Aß lui-même." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 28/11/2016 Ecole_doctorale : École Doctorale Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2016TOU30347

Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay / Sara Maria Ayala Mariscal  

Public ISBD Titre : Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay Titre original : Modulation de l’agrégation du peptide amyloid beta de la maladie d’alzheimer par des chaperons moléculaires, polyphosphates et ions métalliques, et leur interaction Type de document : texte imprimé Auteurs : Sara Maria Ayala Mariscal, Auteur ; Pierre Genevaux, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Année de publication : 2018 Langues : Anglais (eng) Tags : ALZHEIMER’S  AMYLOID BETA  MOLECULAR CHAPERONES  AGGREGATION  POLYPHOSPHATES  ZINC  COPPER MALADIE D'ALZHEIMER  PÉPITE BÊTA-AMYLÈDE  CHAPERONES MOLÉCULAIRES  AGRÉGATION  CUIVRE Résumé : "Alzheimer's disease is the most frequent type of dementia. With an exponentially growing number of cases, understanding the underlying molecular events leading to this devastating condition is of crucial importance. Much evidence points to a disequilibrium in the production and degradation of amyloid beta (Aß), a normally physiological 42 amino acid peptide, as an early key event in Alzheimer's etiology. Whether Aß is overproduced or poorly degraded, the overall result is an abnormally large pool of peptide that gradually aggregates forming extracellular deposits of fibrils, called amyloid plaques, in specific brain regions. Hence, modulation of Aß aggregation process is one of the suggested approaches to control the evolution of Alzheimer's disease. Universally conserved molecular chaperones have been intensively studied for their capacity to prevent aggregation of disease-related proteins, and many of them have proven to efficiently modulate Alzheimer's Aß aggregation. In a scenario where chaperones are overexpressed or directly administered into the affected tissue, the universal conservation and the relatively poor client-specificity of generic chaperones can become a downside because of the risk of interaction with proteins other than the targeted one is not dismissible, and thus the consequences unpredictable. In the first part of this work, we looked upon a bacterial chaperone call SecB with an unusually robust holdase activity (i.e. it prevents early protein folding) as a promising modulator of Alzheimer's Aß peptide aggregation. [...]" "La maladie d'Alzheimer est la démence la plus répandue dans le monde. Le nombre de cas augmente de manière exponentielle et il est donc important de comprendre les mécanismes moléculaires donnant lieu à cette terrible maladie. Une des hypothèses les plus supportées est celle suggérant que la production et dégradation déséquilibrées de l'amyloïde-beta (Aß), un peptide de 42 acides aminés trouvé dans tous les individus sains, est un événement clé dans le déroulement de la maladie d'Alzheimer. En effet, une production accrue ou une dégradation faible du peptide ont pour conséquence son agrégation et accumulation dans des plaques de fibres entre les neurones des régions spécifiques du cerveau. C'est pourquoi la modulation de l'agrégation du peptide Aß est une des approches envisageables pour modifier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. Les protéines chaperons dont une des fonctions est d'assister d'autres protéines dans leur repliement, sont parmi les molécules les plus étudiées pour leur capacité modulatrice de l'agrégation des protéines (inclus le peptide Aß). Plusieurs chaperons ont montré la capacité d'inhiber la formation des fibres par l'Aß. Cependant, du fait que les chaperons sont des molécules conservées et peu spécifiques, leur surexpression ou administration directe peut avoir des conséquences négatives si les chaperons interagissent avec des protéines autres que la protéine cible. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à une protéine chaperon bactérienne possédant une forte activité '' holdase '' (i.e., elle empêche le repliement précoce des protéines) comme possible modulateur de l'agrégation du peptide Aß. Le chaperon sauvage a une très faible capacité d'inhibition de la formation de fibres par le peptide Aß. Cependant, nous avons démontré qu'en modifiant légèrement la surface de liaison du chaperon, la protéine devient un puissant inhibiteur de l'agrégation d'Aß. En parallèle, nous nous sommes intéressés à l'influence des ions métalliques sur l'agrégation du peptide Aß. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 12/01/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2018TOU30108 Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay = Modulation de l’agrégation du peptide amyloid beta de la maladie d’alzheimer par des chaperons moléculaires, polyphosphates et ions métalliques, et leur interaction [texte imprimé] / Sara Maria Ayala Mariscal, Auteur ; Pierre Genevaux, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - 2018. Langues : Anglais (eng) Tags : ALZHEIMER’S  AMYLOID BETA  MOLECULAR CHAPERONES  AGGREGATION  POLYPHOSPHATES  ZINC  COPPER MALADIE D'ALZHEIMER  PÉPITE BÊTA-AMYLÈDE  CHAPERONES MOLÉCULAIRES  AGRÉGATION  CUIVRE Résumé : "Alzheimer's disease is the most frequent type of dementia. With an exponentially growing number of cases, understanding the underlying molecular events leading to this devastating condition is of crucial importance. Much evidence points to a disequilibrium in the production and degradation of amyloid beta (Aß), a normally physiological 42 amino acid peptide, as an early key event in Alzheimer's etiology. Whether Aß is overproduced or poorly degraded, the overall result is an abnormally large pool of peptide that gradually aggregates forming extracellular deposits of fibrils, called amyloid plaques, in specific brain regions. Hence, modulation of Aß aggregation process is one of the suggested approaches to control the evolution of Alzheimer's disease. Universally conserved molecular chaperones have been intensively studied for their capacity to prevent aggregation of disease-related proteins, and many of them have proven to efficiently modulate Alzheimer's Aß aggregation. In a scenario where chaperones are overexpressed or directly administered into the affected tissue, the universal conservation and the relatively poor client-specificity of generic chaperones can become a downside because of the risk of interaction with proteins other than the targeted one is not dismissible, and thus the consequences unpredictable. In the first part of this work, we looked upon a bacterial chaperone call SecB with an unusually robust holdase activity (i.e. it prevents early protein folding) as a promising modulator of Alzheimer's Aß peptide aggregation. [...]" "La maladie d'Alzheimer est la démence la plus répandue dans le monde. Le nombre de cas augmente de manière exponentielle et il est donc important de comprendre les mécanismes moléculaires donnant lieu à cette terrible maladie. Une des hypothèses les plus supportées est celle suggérant que la production et dégradation déséquilibrées de l'amyloïde-beta (Aß), un peptide de 42 acides aminés trouvé dans tous les individus sains, est un événement clé dans le déroulement de la maladie d'Alzheimer. En effet, une production accrue ou une dégradation faible du peptide ont pour conséquence son agrégation et accumulation dans des plaques de fibres entre les neurones des régions spécifiques du cerveau. C'est pourquoi la modulation de l'agrégation du peptide Aß est une des approches envisageables pour modifier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. Les protéines chaperons dont une des fonctions est d'assister d'autres protéines dans leur repliement, sont parmi les molécules les plus étudiées pour leur capacité modulatrice de l'agrégation des protéines (inclus le peptide Aß). Plusieurs chaperons ont montré la capacité d'inhiber la formation des fibres par l'Aß. Cependant, du fait que les chaperons sont des molécules conservées et peu spécifiques, leur surexpression ou administration directe peut avoir des conséquences négatives si les chaperons interagissent avec des protéines autres que la protéine cible. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à une protéine chaperon bactérienne possédant une forte activité '' holdase '' (i.e., elle empêche le repliement précoce des protéines) comme possible modulateur de l'agrégation du peptide Aß. Le chaperon sauvage a une très faible capacité d'inhibition de la formation de fibres par le peptide Aß. Cependant, nous avons démontré qu'en modifiant légèrement la surface de liaison du chaperon, la protéine devient un puissant inhibiteur de l'agrégation d'Aß. En parallèle, nous nous sommes intéressés à l'influence des ions métalliques sur l'agrégation du peptide Aß. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 12/01/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2018TOU30108

Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta / Xudong Lin  

Public ISBD Titre : Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta Titre original : Synthesis and studies of inorganic compounds targeting the aggregation of amyloid-beta peptide Type de document : texte imprimé Auteurs : Xudong Lin, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Année de publication : 2021 Langues : Français (fre) Tags : MALADIE D’ALZHEIMER  COMPLEXES DE RHÉNIUM(I)  POLYOXOMÉTALATE  LIGAND ARYL-BENZOTHIAZOLE  MODULATEURS DE L’AGRÉGATION A?  MÉCANISME ALZHEIMER'S DISEASE  RHENIUM(I) COMPLEXES  POLYOXOMETALATE  ARYL-BENZOTHIAZOLE LIGAND  A? AGGREGATION MODULATORS  MECHANISM Résumé : "La maladie d’Alzheimer est la démence la plus courante et touche plus de 50 millions de personnes dans le monde entier. À l’heure actuelle, l’absence de médicaments curatifs limite considérablement la qualité de vie des patients atteints de MA. Jusqu’à présent, tous les médicaments sont symptomatiques, id est traitent les conséquences de la maladie, et non la maladie elle-même. De plus, en raison du manque d’indicateurs physiologiques et d’outils efficaces pour le diagnostic précoce, même les interventions symptomatiques ne sont pas appliquées suffisamment tôt. Une dyshoméostasie cérébrale en ions métalliques, principalement les ions Cu et Zn, serait liée à la maladie. Elle affecterait le processus d’agrégation et d’accumulation des peptides Amyloid-ß (Aß) dans la fente synaptique. Le dépôt de peptides A? agrégés dans le cerveau a plusieurs effets dont la mort neuronale. De plus, les ions Cu (liés au peptide A? ), en tant qu’ion métallique à capacité redox, peut participer au stress oxydant global observé dans la MA, en favorisant la formation d’espèces réactives d’oxygène (ERO). Dans ce contexte, mon projet de recherche se focalise sur la conception et l’étude de nouvelles molécules, qui sont capables d’intervenir sur l’auto-assemblage A?, la production de ERO induites par Cu(A?) ou la détection des fibres A?. Il comprend : 1) Une série de complexes tri-carbonyles comme sondes IR d’agrégats A? et comme modulateurs du processus d’agrégation d’ A?. 2) Plusieurs classes de polyoxométalles (POMs) comme agents chélateurs de métaux, capables d’empêcher la formation de ROS mais aussi comme modulateurs hautement modulables de l’agrégation de A?. 3) Deux nouveaux ligands bi-fonctionnels englobant un squelette de reconnaissance des fibres A? ont également été testés pour leur capacité à éliminer les ions métalliques insérés dans les fibres A?. En général, dans ce travail, nous visons à fournir des informations clés pour la conception de futurs candidats médicaments pour des approches diagnostiques et thérapeutiques." "Alzheimer's disease is the most common dementia and affects more than 50 million people all over the world. Currently, the absence of curative drugs significantly limits the living quality of AD patients. So far, all drugs have been symptomatic treatments for the consequences of the disease, not the disease itself. In addition, due to the lack of approved physiological indicators and efficient tools for early diagnosis, even symptomatic interventions cannot be applied at the appropriate time. A brain dyshomeostasis of metal ions, such as Cu and Zn ions, is reported to be related to the disease. They would affect the process of aggregation and accumulation of the Amyloid-ß (Aß) peptides in the synaptic cleft. The deposition of A? in the brain have several effects including neuronal death. In addition, Cu as a redox active metal ion, Cu-bound to A? can participate to the overall oxidative stress observed in AD by promoting the reactive oxygen species (ROS) formation. In this context, my research project focuses on designing and studying new molecules, which are able to intervene on A? self-assembly, Cu(A?)-induced ROS production or to detect A? fibrils. It includes: 1) A series of Re tri-carbonyl complexes as IR probes of A? aggregates and as modulators of the A? aggregation process. 2) Several classes of polyoxometalates (POMs) as metal chelating agents, able to prevent ROS formation but also as highly tunable modulators of A? aggregation. 3) two new bifunctional ligands encompassing recognition moiety for A?-fibrils were also challenged for their ability to remove metal ions buried in A? fibrils. Generally, in this work, we aim at delivering key insights for the design of future drug candidates for diagnostic and therapeutic approaches." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30247 Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta = Synthesis and studies of inorganic compounds targeting the aggregation of amyloid-beta peptide [texte imprimé] / Xudong Lin, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - 2021. Langues : Français (fre) Tags : MALADIE D’ALZHEIMER  COMPLEXES DE RHÉNIUM(I)  POLYOXOMÉTALATE  LIGAND ARYL-BENZOTHIAZOLE  MODULATEURS DE L’AGRÉGATION A?  MÉCANISME ALZHEIMER'S DISEASE  RHENIUM(I) COMPLEXES  POLYOXOMETALATE  ARYL-BENZOTHIAZOLE LIGAND  A? AGGREGATION MODULATORS  MECHANISM Résumé : "La maladie d’Alzheimer est la démence la plus courante et touche plus de 50 millions de personnes dans le monde entier. À l’heure actuelle, l’absence de médicaments curatifs limite considérablement la qualité de vie des patients atteints de MA. Jusqu’à présent, tous les médicaments sont symptomatiques, id est traitent les conséquences de la maladie, et non la maladie elle-même. De plus, en raison du manque d’indicateurs physiologiques et d’outils efficaces pour le diagnostic précoce, même les interventions symptomatiques ne sont pas appliquées suffisamment tôt. Une dyshoméostasie cérébrale en ions métalliques, principalement les ions Cu et Zn, serait liée à la maladie. Elle affecterait le processus d’agrégation et d’accumulation des peptides Amyloid-ß (Aß) dans la fente synaptique. Le dépôt de peptides A? agrégés dans le cerveau a plusieurs effets dont la mort neuronale. De plus, les ions Cu (liés au peptide A? ), en tant qu’ion métallique à capacité redox, peut participer au stress oxydant global observé dans la MA, en favorisant la formation d’espèces réactives d’oxygène (ERO). Dans ce contexte, mon projet de recherche se focalise sur la conception et l’étude de nouvelles molécules, qui sont capables d’intervenir sur l’auto-assemblage A?, la production de ERO induites par Cu(A?) ou la détection des fibres A?. Il comprend : 1) Une série de complexes tri-carbonyles comme sondes IR d’agrégats A? et comme modulateurs du processus d’agrégation d’ A?. 2) Plusieurs classes de polyoxométalles (POMs) comme agents chélateurs de métaux, capables d’empêcher la formation de ROS mais aussi comme modulateurs hautement modulables de l’agrégation de A?. 3) Deux nouveaux ligands bi-fonctionnels englobant un squelette de reconnaissance des fibres A? ont également été testés pour leur capacité à éliminer les ions métalliques insérés dans les fibres A?. En général, dans ce travail, nous visons à fournir des informations clés pour la conception de futurs candidats médicaments pour des approches diagnostiques et thérapeutiques." "Alzheimer's disease is the most common dementia and affects more than 50 million people all over the world. Currently, the absence of curative drugs significantly limits the living quality of AD patients. So far, all drugs have been symptomatic treatments for the consequences of the disease, not the disease itself. In addition, due to the lack of approved physiological indicators and efficient tools for early diagnosis, even symptomatic interventions cannot be applied at the appropriate time. A brain dyshomeostasis of metal ions, such as Cu and Zn ions, is reported to be related to the disease. They would affect the process of aggregation and accumulation of the Amyloid-ß (Aß) peptides in the synaptic cleft. The deposition of A? in the brain have several effects including neuronal death. In addition, Cu as a redox active metal ion, Cu-bound to A? can participate to the overall oxidative stress observed in AD by promoting the reactive oxygen species (ROS) formation. In this context, my research project focuses on designing and studying new molecules, which are able to intervene on A? self-assembly, Cu(A?)-induced ROS production or to detect A? fibrils. It includes: 1) A series of Re tri-carbonyl complexes as IR probes of A? aggregates and as modulators of the A? aggregation process. 2) Several classes of polyoxometalates (POMs) as metal chelating agents, able to prevent ROS formation but also as highly tunable modulators of A? aggregation. 3) two new bifunctional ligands encompassing recognition moiety for A?-fibrils were also challenged for their ability to remove metal ions buried in A? fibrils. Generally, in this work, we aim at delivering key insights for the design of future drug candidates for diagnostic and therapeutic approaches." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30247

Interactions of metal ions with truncated forms of amyloïd-beta linked to Alzheimer's disease / Aliès, Bruno  

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New proofs of concept for chelatotherapy in Alzheimer’s disease : Spectroscopic investigations of the interplay between copper and zinc ions / Conte-Daban, Amandine  

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