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Auteur Hureau, Christelle |
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Faire une suggestion Affiner la rechercheModulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay / Sara Maria Ayala Mariscal
Titre : Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay Type de document : texte imprimé Auteurs : Sara Maria Ayala Mariscal, Auteur ; Pierre Genevaux, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : ALZHEIMER’S AMYLOID BETA MOLECULAR CHAPERONES AGGREGATION POLYPHOSPHATES ZINC COPPER Résumé : "Alzheimer's disease is the most frequent type of dementia. With an exponentially growing number of cases, understanding the underlying molecular events leading to this devastating condition is of crucial importance. Much evidence points to a disequilibrium in the production and degradation of amyloid beta (Aß), a normally physiological 42 amino acid peptide, as an early key event in Alzheimer's etiology. Whether Aß is overproduced or poorly degraded, the overall result is an abnormally large pool of peptide that gradually aggregates forming extracellular deposits of fibrils, called amyloid plaques, in specific brain regions. Hence, modulation of Aß aggregation process is one of the suggested approaches to control the evolution of Alzheimer's disease. Universally conserved molecular chaperones have been intensively studied for their capacity to prevent aggregation of disease-related proteins, and many of them have proven to efficiently modulate Alzheimer's Aß aggregation. In a scenario where chaperones are overexpressed or directly administered into the affected tissue, the universal conservation and the relatively poor client-specificity of generic chaperones can become a downside because of the risk of interaction with proteins other than the targeted one is not dismissible, and thus the consequences unpredictable. In the first part of this work, we looked upon a bacterial chaperone call SecB with an unusually robust holdase activity (i.e. it prevents early protein folding) as a promising modulator of Alzheimer's Aß peptide aggregation. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 12/01/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/4344/ Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay [texte imprimé] / Sara Maria Ayala Mariscal, Auteur ; Pierre Genevaux, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Anglais (eng)
Tags : ALZHEIMER’S AMYLOID BETA MOLECULAR CHAPERONES AGGREGATION POLYPHOSPHATES ZINC COPPER Résumé : "Alzheimer's disease is the most frequent type of dementia. With an exponentially growing number of cases, understanding the underlying molecular events leading to this devastating condition is of crucial importance. Much evidence points to a disequilibrium in the production and degradation of amyloid beta (Aß), a normally physiological 42 amino acid peptide, as an early key event in Alzheimer's etiology. Whether Aß is overproduced or poorly degraded, the overall result is an abnormally large pool of peptide that gradually aggregates forming extracellular deposits of fibrils, called amyloid plaques, in specific brain regions. Hence, modulation of Aß aggregation process is one of the suggested approaches to control the evolution of Alzheimer's disease. Universally conserved molecular chaperones have been intensively studied for their capacity to prevent aggregation of disease-related proteins, and many of them have proven to efficiently modulate Alzheimer's Aß aggregation. In a scenario where chaperones are overexpressed or directly administered into the affected tissue, the universal conservation and the relatively poor client-specificity of generic chaperones can become a downside because of the risk of interaction with proteins other than the targeted one is not dismissible, and thus the consequences unpredictable. In the first part of this work, we looked upon a bacterial chaperone call SecB with an unusually robust holdase activity (i.e. it prevents early protein folding) as a promising modulator of Alzheimer's Aß peptide aggregation. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 12/01/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/4344/
Titre : Conception de dérivés 2-aryl-benzothiazoles pour la reconnaissance d'agrégats du peptide amyloïde-? par diverses approches physico-chimiques Type de document : texte imprimé Auteurs : Alexandre Pocinho, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : AMYLOÏDE-ß 2-ARYLBENZOTHIAZOLE RECONNAISSANCE SONDE AGRÉGATION Résumé : "La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Il est proposé que celle-ci ait pour origine l'agrégation du peptide l'amyloïde-ß (Aß) qui, produit à l'état monomérique, est retrouvé sous formes de plaques séniles dans le cerveau des patients. Lors de l'agrégation, le peptide se retrouve sous plusieurs formes, dont les formes oligomériques qui présentent la plus grande toxicité envers les neurones. Bien qu'il existe une grande diversité de structures chimiques utilisées comme sondes des plaques séniles, le développement d'outils de détection des formes précoces du processus d'agrégation reste un défi scientifique majeur. Pour cela, il est nécessaire de connaitre à l'échelle moléculaire la nature du(des) site(s) d'interaction entre la sonde et le peptide. Ceci permettrait l'élaboration rationnelle de ligands plus spécifiques pour chaque forme du peptide Aß (monomère, oligomère,...). Dans le cadre de ces travaux de thèse, la mise au point de synthèses modulaires de différents dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole connu pour son interaction avec les agrégats a été effectuée. Ces dérivés permettent l'étude de l'agrégation et de l'identification du(des) site(s) d'interaction par différentes techniques. Au cours de ces travaux, la synthèse et l'étude de quatre principaux dérivés du 2-aryl-benzothiazole ont été réalisées ; (i) un dérivé comportant une amine secondaire présentant des propriétés photophysiques intéressantes, obtenu en 11 étapes avec un rendement global de 23 % ; (ii) un dérivé avec un motif ferrocène pour des études en électrochimie, obtenu avec 13 % de rendement en 11 étapes ; (iii) un dérivé comportant un motif TEMPO radicalaire pour des études par RPE et RMN, obtenu avec un rendement 16 % en 10 étapes ; et (iv) un dérivé comportant un motif diazirine obtenu avec un rendement global de 8 % en 19 étapes pour une étude de marquage par photo-affinité (création d'un lien covalent après irradiation) suivi d'une étude par spectrométrie de masse. Outre les synthèses de ces sondes, des résultats préliminaires des études menées par études photophysiques, électrochimie, RPE, RMN et spectrométrie de masse seront présentées dans ce manuscrit." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 13/02/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie, biologie, santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-02276954 Conception de dérivés 2-aryl-benzothiazoles pour la reconnaissance d'agrégats du peptide amyloïde-? par diverses approches physico-chimiques [texte imprimé] / Alexandre Pocinho, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Français (fre)
Tags : AMYLOÏDE-ß 2-ARYLBENZOTHIAZOLE RECONNAISSANCE SONDE AGRÉGATION Résumé : "La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Il est proposé que celle-ci ait pour origine l'agrégation du peptide l'amyloïde-ß (Aß) qui, produit à l'état monomérique, est retrouvé sous formes de plaques séniles dans le cerveau des patients. Lors de l'agrégation, le peptide se retrouve sous plusieurs formes, dont les formes oligomériques qui présentent la plus grande toxicité envers les neurones. Bien qu'il existe une grande diversité de structures chimiques utilisées comme sondes des plaques séniles, le développement d'outils de détection des formes précoces du processus d'agrégation reste un défi scientifique majeur. Pour cela, il est nécessaire de connaitre à l'échelle moléculaire la nature du(des) site(s) d'interaction entre la sonde et le peptide. Ceci permettrait l'élaboration rationnelle de ligands plus spécifiques pour chaque forme du peptide Aß (monomère, oligomère,...). Dans le cadre de ces travaux de thèse, la mise au point de synthèses modulaires de différents dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole connu pour son interaction avec les agrégats a été effectuée. Ces dérivés permettent l'étude de l'agrégation et de l'identification du(des) site(s) d'interaction par différentes techniques. Au cours de ces travaux, la synthèse et l'étude de quatre principaux dérivés du 2-aryl-benzothiazole ont été réalisées ; (i) un dérivé comportant une amine secondaire présentant des propriétés photophysiques intéressantes, obtenu en 11 étapes avec un rendement global de 23 % ; (ii) un dérivé avec un motif ferrocène pour des études en électrochimie, obtenu avec 13 % de rendement en 11 étapes ; (iii) un dérivé comportant un motif TEMPO radicalaire pour des études par RPE et RMN, obtenu avec un rendement 16 % en 10 étapes ; et (iv) un dérivé comportant un motif diazirine obtenu avec un rendement global de 8 % en 19 étapes pour une étude de marquage par photo-affinité (création d'un lien covalent après irradiation) suivi d'une étude par spectrométrie de masse. Outre les synthèses de ces sondes, des résultats préliminaires des études menées par études photophysiques, électrochimie, RPE, RMN et spectrométrie de masse seront présentées dans ce manuscrit." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 13/02/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie, biologie, santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-02276954
Titre : Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta Titre original : Synthesis and studies of inorganic compounds targeting the aggregation of amyloid-beta peptide Type de document : texte imprimé Auteurs : Xudong Lin, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Résumé : "La maladie d’Alzheimer est la démence la plus courante et touche plus de 50 millions de personnes dans le monde entier. À l’heure actuelle, l’absence de médicaments curatifs limite considérablement la qualité de vie des patients atteints de MA. Jusqu’à présent, tous les médicaments sont symptomatiques, id est traitent les conséquences de la maladie, et non la maladie elle-même. De plus, en raison du manque d’indicateurs physiologiques et d’outils efficaces pour le diagnostic précoce, même les interventions symptomatiques ne sont pas appliquées suffisamment tôt. Une dyshoméostasie cérébrale en ions métalliques, principalement les ions Cu et Zn, serait liée à la maladie. Elle affecterait le processus d’agrégation et d’accumulation des peptides Amyloid-ß (Aß) dans la fente synaptique. Le dépôt de peptides A? agrégés dans le cerveau a plusieurs effets dont la mort neuronale. De plus, les ions Cu (liés au peptide A? ), en tant qu’ion métallique à capacité redox, peut participer au stress oxydant global observé dans la MA, en favorisant la formation d’espèces réactives d’oxygène (ERO). Dans ce contexte, mon projet de recherche se focalise sur la conception et l’étude de nouvelles molécules, qui sont capables d’intervenir sur l’auto-assemblage A?, la production de ERO induites par Cu(A?) ou la détection des fibres A?. Il comprend : 1) Une série de complexes tri-carbonyles comme sondes IR d’agrégats A? et comme modulateurs du processus d’agrégation d’ A?. 2) Plusieurs classes de polyoxométalles (POMs) comme agents chélateurs de métaux, capables d’empêcher la formation de ROS mais aussi comme modulateurs hautement modulables de l’agrégation de A?. 3) Deux nouveaux ligands bi-fonctionnels englobant un squelette de reconnaissance des fibres A? ont également été testés pour leur capacité à éliminer les ions métalliques insérés dans les fibres A?. En général, dans ce travail, nous visons à fournir des informations clés pour la conception de futurs candidats médicaments pour des approches diagnostiques et thérapeutiques."
"Alzheimer's disease is the most common dementia and affects more than 50 million people all over the world. Currently, the absence of curative drugs significantly limits the living quality of AD patients. So far, all drugs have been symptomatic treatments for the consequences of the disease, not the disease itself. In addition, due to the lack of approved physiological indicators and efficient tools for early diagnosis, even symptomatic interventions cannot be applied at the appropriate time. A brain dyshomeostasis of metal ions, such as Cu and Zn ions, is reported to be related to the disease. They would affect the process of aggregation and accumulation of the Amyloid-ß (Aß) peptides in the synaptic cleft. The deposition of A? in the brain have several effects including neuronal death. In addition, Cu as a redox active metal ion, Cu-bound to A? can participate to the overall oxidative stress observed in AD by promoting the reactive oxygen species (ROS) formation. In this context, my research project focuses on designing and studying new molecules, which are able to intervene on A? self-assembly, Cu(A?)-induced ROS production or to detect A? fibrils. It includes: 1) A series of Re tri-carbonyl complexes as IR probes of A? aggregates and as modulators of the A? aggregation process. 2) Several classes of polyoxometalates (POMs) as metal chelating agents, able to prevent ROS formation but also as highly tunable modulators of A? aggregation. 3) two new bifunctional ligands encompassing recognition moiety for A?-fibrils were also challenged for their ability to remove metal ions buried in A? fibrils. Generally, in this work, we aim at delivering key insights for the design of future drug candidates for diagnostic and therapeutic approaches."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie organométallique et de coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30247 Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta = Synthesis and studies of inorganic compounds targeting the aggregation of amyloid-beta peptide [texte imprimé] / Xudong Lin, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Français (fre)
Résumé : "La maladie d’Alzheimer est la démence la plus courante et touche plus de 50 millions de personnes dans le monde entier. À l’heure actuelle, l’absence de médicaments curatifs limite considérablement la qualité de vie des patients atteints de MA. Jusqu’à présent, tous les médicaments sont symptomatiques, id est traitent les conséquences de la maladie, et non la maladie elle-même. De plus, en raison du manque d’indicateurs physiologiques et d’outils efficaces pour le diagnostic précoce, même les interventions symptomatiques ne sont pas appliquées suffisamment tôt. Une dyshoméostasie cérébrale en ions métalliques, principalement les ions Cu et Zn, serait liée à la maladie. Elle affecterait le processus d’agrégation et d’accumulation des peptides Amyloid-ß (Aß) dans la fente synaptique. Le dépôt de peptides A? agrégés dans le cerveau a plusieurs effets dont la mort neuronale. De plus, les ions Cu (liés au peptide A? ), en tant qu’ion métallique à capacité redox, peut participer au stress oxydant global observé dans la MA, en favorisant la formation d’espèces réactives d’oxygène (ERO). Dans ce contexte, mon projet de recherche se focalise sur la conception et l’étude de nouvelles molécules, qui sont capables d’intervenir sur l’auto-assemblage A?, la production de ERO induites par Cu(A?) ou la détection des fibres A?. Il comprend : 1) Une série de complexes tri-carbonyles comme sondes IR d’agrégats A? et comme modulateurs du processus d’agrégation d’ A?. 2) Plusieurs classes de polyoxométalles (POMs) comme agents chélateurs de métaux, capables d’empêcher la formation de ROS mais aussi comme modulateurs hautement modulables de l’agrégation de A?. 3) Deux nouveaux ligands bi-fonctionnels englobant un squelette de reconnaissance des fibres A? ont également été testés pour leur capacité à éliminer les ions métalliques insérés dans les fibres A?. En général, dans ce travail, nous visons à fournir des informations clés pour la conception de futurs candidats médicaments pour des approches diagnostiques et thérapeutiques."
"Alzheimer's disease is the most common dementia and affects more than 50 million people all over the world. Currently, the absence of curative drugs significantly limits the living quality of AD patients. So far, all drugs have been symptomatic treatments for the consequences of the disease, not the disease itself. In addition, due to the lack of approved physiological indicators and efficient tools for early diagnosis, even symptomatic interventions cannot be applied at the appropriate time. A brain dyshomeostasis of metal ions, such as Cu and Zn ions, is reported to be related to the disease. They would affect the process of aggregation and accumulation of the Amyloid-ß (Aß) peptides in the synaptic cleft. The deposition of A? in the brain have several effects including neuronal death. In addition, Cu as a redox active metal ion, Cu-bound to A? can participate to the overall oxidative stress observed in AD by promoting the reactive oxygen species (ROS) formation. In this context, my research project focuses on designing and studying new molecules, which are able to intervene on A? self-assembly, Cu(A?)-induced ROS production or to detect A? fibrils. It includes: 1) A series of Re tri-carbonyl complexes as IR probes of A? aggregates and as modulators of the A? aggregation process. 2) Several classes of polyoxometalates (POMs) as metal chelating agents, able to prevent ROS formation but also as highly tunable modulators of A? aggregation. 3) two new bifunctional ligands encompassing recognition moiety for A?-fibrils were also challenged for their ability to remove metal ions buried in A? fibrils. Generally, in this work, we aim at delivering key insights for the design of future drug candidates for diagnostic and therapeutic approaches."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie organométallique et de coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30247
Titre : Complexes de Cu(I/II) comme modèles du cuivre-(amyloïde-beta) in-between state responsable du stress oxydant dans la maladie d'Alzheimer Type de document : texte imprimé Auteurs : Léonie Berthonnaud, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Shun Hirota, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : OXIDATIVE STRESS ALZHEIMER'S DISEASE AMYLOID BETA COPPER CARBON MONOXYDE TMPA Résumé : "Dementia is affecting about 50 million persons worldwide with Alzheimer's Disease (AD) being the most spread one. AD is a neurodegenerative disorder affecting the elderly. High oxidative damages of the brain associated with an abnormally high extracellular level of amyloid-beta peptide (Abeta) leading to its aggregation in senile plaques are typical features of AD. Bio-metal ions such as copper (Cu) are found in high amount in amyloid plaques. Cu was shown to bind Abeta and the resulting complex has the ability to catalyze reactive oxygen species (ROS) production in presence of dioxygen (O2) and a reductant such as ascorbate by cycling between the +I and +II oxidation states. However, the exact catalytic mechanism remains misunderstood. The two coordination spheres of Cu-Abeta (in +I and +II oxidation states) are strongly different, precluding direct electron transfer process. Electrochemical studies revealed that the redox cycling goes through an ''in-between-state'' (IBS) that would be the redox active species and be in equilibrium with the two spectroscopically characterized resting states. The elusive feature of the IBS makes it highly challenging to identify and study. The objective of my thesis was to gain new insights into the IBS reactivity with O2. To overcome its elusive character, carbon monoxide (CO) was used as a redox inactive surrogate of O2 to accumulate CO-bound Cu(I)Abeta intermediates. The well-known tripodal Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylmethyl)amine) complex has been used as a reference compound with respect of CO and O2 binding and reactivity. Then truncated Abeta peptides were chosen to identify the minimal binding site of Cu in the IBS in presence of CO and O2. The study of Cu(II)TMPA complexes in solid-state by X-ray crystallography and in solution by UV-vis and EPR spectroscopies, and cyclic voltammetry, revealed the diversity of ligands occupying the fifth Cu(II) position while the distorted trigonal bipyramid geometry is kept. In aqueous solution Cu(II)TMPA has an aqua ligand in fifth position, which remains bound with 10 % of CH3CN as co-solvent. The conditions needed to further study the reactivity of Cu(I)L (L= TMPA or Abeta models) toward CO are in HEPES buffer, pH 7.4 with 10 % CH3CN to increase CO solubility. Hence it was checked that 10 % CH3CN doesn't participate in Cu(II)Abeta models coordination spheres by UV-vis and EPR studies. Then reactivity of Cu(I)L toward CO was studied by 1H NMR, UV-vis, cyclic voltammetry and FT-IR. CO was shown to bind Cu(I)TMPA by all spectroscopic or electrochemical techniques. For Cu(I)Abeta models, CO was shown to bind Cu(I) complexes by 1H NMR and cyclic voltammetry. However the other techniques give less clear-cut signatures of CO binding probably due to the higher flexibility of the peptide ligand inducing a diversity of Cu coordination sites. Finally, the reactivity of Cu(I)L toward O2 was investigated by cyclic voltammetry and their ability to produce ROS was measured by ascorbate consumption experiments. Two out of the three Cu-Abeta complexes were fast consuming ascorbate in HEPES pH 7.4. The last one was shown to partially stop the ROS production while Cu-TMPA has a moderate rate of ascorbate consumption. In contrast, the electro-catalysis of O2 reduction was only clearly observed for Cu-TMPA. Together with the structural insights gained into the Cu(II) species and the Cu(I)-CO adducts, this points out to ligand-dependent mechanism of O2 reduction. The ''IBS state'' mechanism is observed for the peptides only but its contribution (and thus the level of ROS produced) depends strongly on the sequence of the peptide." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 en cotutelle avec Nara institute of science and technology (Japon) Date_soutenance : 19/05/2022 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2022TOU30131 Complexes de Cu(I/II) comme modèles du cuivre-(amyloïde-beta) in-between state responsable du stress oxydant dans la maladie d'Alzheimer [texte imprimé] / Léonie Berthonnaud, Auteur ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse ; Shun Hirota, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Anglais (eng)
Tags : OXIDATIVE STRESS ALZHEIMER'S DISEASE AMYLOID BETA COPPER CARBON MONOXYDE TMPA Résumé : "Dementia is affecting about 50 million persons worldwide with Alzheimer's Disease (AD) being the most spread one. AD is a neurodegenerative disorder affecting the elderly. High oxidative damages of the brain associated with an abnormally high extracellular level of amyloid-beta peptide (Abeta) leading to its aggregation in senile plaques are typical features of AD. Bio-metal ions such as copper (Cu) are found in high amount in amyloid plaques. Cu was shown to bind Abeta and the resulting complex has the ability to catalyze reactive oxygen species (ROS) production in presence of dioxygen (O2) and a reductant such as ascorbate by cycling between the +I and +II oxidation states. However, the exact catalytic mechanism remains misunderstood. The two coordination spheres of Cu-Abeta (in +I and +II oxidation states) are strongly different, precluding direct electron transfer process. Electrochemical studies revealed that the redox cycling goes through an ''in-between-state'' (IBS) that would be the redox active species and be in equilibrium with the two spectroscopically characterized resting states. The elusive feature of the IBS makes it highly challenging to identify and study. The objective of my thesis was to gain new insights into the IBS reactivity with O2. To overcome its elusive character, carbon monoxide (CO) was used as a redox inactive surrogate of O2 to accumulate CO-bound Cu(I)Abeta intermediates. The well-known tripodal Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylmethyl)amine) complex has been used as a reference compound with respect of CO and O2 binding and reactivity. Then truncated Abeta peptides were chosen to identify the minimal binding site of Cu in the IBS in presence of CO and O2. The study of Cu(II)TMPA complexes in solid-state by X-ray crystallography and in solution by UV-vis and EPR spectroscopies, and cyclic voltammetry, revealed the diversity of ligands occupying the fifth Cu(II) position while the distorted trigonal bipyramid geometry is kept. In aqueous solution Cu(II)TMPA has an aqua ligand in fifth position, which remains bound with 10 % of CH3CN as co-solvent. The conditions needed to further study the reactivity of Cu(I)L (L= TMPA or Abeta models) toward CO are in HEPES buffer, pH 7.4 with 10 % CH3CN to increase CO solubility. Hence it was checked that 10 % CH3CN doesn't participate in Cu(II)Abeta models coordination spheres by UV-vis and EPR studies. Then reactivity of Cu(I)L toward CO was studied by 1H NMR, UV-vis, cyclic voltammetry and FT-IR. CO was shown to bind Cu(I)TMPA by all spectroscopic or electrochemical techniques. For Cu(I)Abeta models, CO was shown to bind Cu(I) complexes by 1H NMR and cyclic voltammetry. However the other techniques give less clear-cut signatures of CO binding probably due to the higher flexibility of the peptide ligand inducing a diversity of Cu coordination sites. Finally, the reactivity of Cu(I)L toward O2 was investigated by cyclic voltammetry and their ability to produce ROS was measured by ascorbate consumption experiments. Two out of the three Cu-Abeta complexes were fast consuming ascorbate in HEPES pH 7.4. The last one was shown to partially stop the ROS production while Cu-TMPA has a moderate rate of ascorbate consumption. In contrast, the electro-catalysis of O2 reduction was only clearly observed for Cu-TMPA. Together with the structural insights gained into the Cu(II) species and the Cu(I)-CO adducts, this points out to ligand-dependent mechanism of O2 reduction. The ''IBS state'' mechanism is observed for the peptides only but its contribution (and thus the level of ROS produced) depends strongly on the sequence of the peptide." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 en cotutelle avec Nara institute of science and technology (Japon) Date_soutenance : 19/05/2022 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2022TOU30131
Titre : Synthèse et évaluation de nouveaux ligands du cuivre (I) pour de la thérapie par chélation dans le contexte de la maladie d'Alzheimer Titre original : Synthesis and evaluation of new Cu(I) ligands in the context of Alzheimer's disease Type de document : texte imprimé Auteurs : Clément Rulmont, Auteur ; Charlène Esmieu, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : ALZHEIMER CUIVRE LIGANDS SYNTHÈSE
LIGANDS COPPER SYNTHESISRésumé : "La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie multifactorielle complexe et dévastatrice, dont on ne connait toujours pas les causes et pour laquelle aucun traitement curatif n’est disponible. Elle représente environ 80% des cas de démence. Connue depuis 115 ans, elle touche un nombre constant de personnes ce qui en fait une priorité de santé publique ; cependant sa complexité freine la découverte de traitements. L’un des signes caractéristiques de la MA est l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, composées de peptides amyloïde béta (A&dièse946;) ayant la capacité de s’ auto-assembler. Cette agrégation est à l’origine de l’une des hypothèses pour expliquer la maladie : la cascade amyloïde. Les plaques amyloïdes contiennent une grande quantité d’ions, cuivre, fer et zinc, ce qui a conduit les chercheurs à étudier le rôle de ces ions métalliques dans le développement de la maladie. De nombreuses recherches ont démontré l’implication des ions métalliques dans la cascade amyloïde, ils peuvent moduler l’agrégation du peptide A&dièse946; et pour l’ion cuivre redox actif il participe à la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) en présence de dioxygène et d’un réducteur tel que l’ ascorbate, créant des zones d’inflammation et conduisant in fine à la mort neuronale. De façon plus générale, une mauvaise régulation des ions cuivre est observée dans le cerveau des malades. Depuis 20-30 ans l’une des stratégies envisagées pour traiter cette maladie est l’utilisation de chélateurs de l’ion cuivre afin d’éviter la formation du complexe Cu(A&dièse946;) responsable de la production d’ ERO. Les chélateurs décrits dans la littérature ciblent presque exclusivement l’ion cuivre CuII. Cette stratégie n’a pour le moment abouti à aucun traitement. Les meilleurs chélateurs du CuII décrit à ce jour ont échoué en phase clinique, la plupart d’entre eux rencontrent des problèmes de sélectivité liés à la présence d’autres ions métalliques tel que le Zn.A partir des études reportées dans la littérature, on peut déduire les critères prérequis pour avoir un chélateur efficace. Il doit former un complexe redox inerte avec le Cu, il doit être capable de retirer le Cu du complexe Cu(A&dièse946;), il doit se lier au cuivre rapidement, il doit être sélectif du cuivre versus les autres ions. Face aux limites des chélateurs de CuII existants, une approche novatrice a été adoptée dans le cadre de ce projet de thèse. Cette approche consiste à concevoir des chélateurs sélectifs du CuI. Au cours de cette thèse, six chélateurs, conçus de façon rationnelle, ont été synthétisés pour se lier sélectivement au CuI. La synthèse multi-étapes des chélateurs implique des réactions classiques de chimie organique, dont certaines ont été réalisées par activation micro-ondes. Ces ligands contiennent une amine et des groupements thiol et/ou thio-ether au sein de leur cavité de chélation. La résistance à l’oxydation de ces ligands a été étudiée ainsi que leur capacité à chélater les ions CuI, CuII et ZnII. Les complexes formés ont été caractérisés. Des chélateurs présentant une très bonne sélectivité vis-à-vis du CuI par rapport au ZnII ont été obtenus. Certains chélateurs sont capables de retirer le CuI et le CuII des complexes Cu(A&dièse946;) et d’arrêter la production d’ERO associée."
"Alzheimer's disease (AD) is a complex and devastating multifactorial pathology, with unknown causes and no cure available. AD accounts for around 80% of all cases of dementia. Known for 115 years, AD affects a constant number of people, making it a public health priority, but its complexity hinders the discovery of treatments. One of the characteristic signs of AD is the accumulation of amyloid plaques in the brain, made up of amyloid beta (A&diese946;) peptides with the ability to self-assemble. This aggregation is at the centre of one of the hypotheses to explain the disease: the amyloid cascade. Amyloid plaques contain large quantities of copper, iron and zinc ions, which has led researchers to study the role of these metal ions in the development of the disease. Numerous studies have demonstrated the involvement of metal ions in the amyloid cascade: they can modulate the aggregation of the A&diese946; peptide, and the redox-active copper ion is involved in the production of reactive oxygen species (ROS) in the presence of oxygen and a reducing agent such as ascorbate, creating areas of inflammation and ultimately leading to neuronal death. More generally, copper ions dyshomeostasis is observed in the brains of patients.For the past 20-30 years, one of the strategies being considered to treat this disease is the use of copper ion chelators to prevent the formation of the Cu(A&diese946;) complex responsible for the ROS production. The chelators described in the literature almost exclusively target the CuII copper ion. This strategy has not yet led to any treatment. The best CuII chelators described to date have failed in the clinical phase, and most of them have selectivity problems linked to the presence of other metal ions such as ZnII. From the studies reported in the literature, we can deduce the prerequisites for an effective chelator. It must form an inert redox complex with Cu, it must be capable of removing Cu from the Cu(A&diese946;) complex, it must bind to copper rapidly, and it must be selective for copper versus other ions. Faced with the limitations of existing CuII chelators, an innovative approach was adopted as part of this thesis project. This approach involves designing chelators that are selective for CuI. During this thesis, rationally designed chelators were synthesised to bind selectively to CuI. The multi-step synthesis of the chelators involves classical organic chemistry reactions, some of which have been adapted for microwave activation. These ligands contain an amine and thiol and/or thio-ether groups within their chelating cavity. The oxidation resistance of these ligands was studied, as well as their ability to chelate CuI, CuII and ZnII ions. The complexes formed were characterised. Chelators with very good selectivity towards CuI compared to ZnII were obtained. Some chelators are able to remove CuI and CuII from Cu(A&diese946;) complexes and stop the associated ROS production. The impact of these chelators on ROS production was also assessed in the presence of ZnII. Two of the chelators synthesised were able to stop the Cu(A&diese946;)-generated ROS production in the presence of excess ZnII by forming an inert redox CuI complex. The most effective chelator was coupled to a fluorophore and the ability of this new ligand to chelate CuI and CuII ions was investigated. Unexpectedly, this ligand forms a 2:1 ligand:CuI complex but remains capable of stopping Cu(A&diese946;)-induced ROS production. These results open up new perspectives in the field of chelation therapy for Alzheimer's disease, using CuI-selective ligands."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 17/11/2023 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : https://theses.fr/2023TOU30393 Synthèse et évaluation de nouveaux ligands du cuivre (I) pour de la thérapie par chélation dans le contexte de la maladie d'Alzheimer = Synthesis and evaluation of new Cu(I) ligands in the context of Alzheimer's disease [texte imprimé] / Clément Rulmont, Auteur ; Charlène Esmieu, Directeur de thèse ; Hureau, Christelle, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Français (fre)
Tags : ALZHEIMER CUIVRE LIGANDS SYNTHÈSE
LIGANDS COPPER SYNTHESISRésumé : "La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie multifactorielle complexe et dévastatrice, dont on ne connait toujours pas les causes et pour laquelle aucun traitement curatif n’est disponible. Elle représente environ 80% des cas de démence. Connue depuis 115 ans, elle touche un nombre constant de personnes ce qui en fait une priorité de santé publique ; cependant sa complexité freine la découverte de traitements. L’un des signes caractéristiques de la MA est l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, composées de peptides amyloïde béta (A&dièse946;) ayant la capacité de s’ auto-assembler. Cette agrégation est à l’origine de l’une des hypothèses pour expliquer la maladie : la cascade amyloïde. Les plaques amyloïdes contiennent une grande quantité d’ions, cuivre, fer et zinc, ce qui a conduit les chercheurs à étudier le rôle de ces ions métalliques dans le développement de la maladie. De nombreuses recherches ont démontré l’implication des ions métalliques dans la cascade amyloïde, ils peuvent moduler l’agrégation du peptide A&dièse946; et pour l’ion cuivre redox actif il participe à la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) en présence de dioxygène et d’un réducteur tel que l’ ascorbate, créant des zones d’inflammation et conduisant in fine à la mort neuronale. De façon plus générale, une mauvaise régulation des ions cuivre est observée dans le cerveau des malades. Depuis 20-30 ans l’une des stratégies envisagées pour traiter cette maladie est l’utilisation de chélateurs de l’ion cuivre afin d’éviter la formation du complexe Cu(A&dièse946;) responsable de la production d’ ERO. Les chélateurs décrits dans la littérature ciblent presque exclusivement l’ion cuivre CuII. Cette stratégie n’a pour le moment abouti à aucun traitement. Les meilleurs chélateurs du CuII décrit à ce jour ont échoué en phase clinique, la plupart d’entre eux rencontrent des problèmes de sélectivité liés à la présence d’autres ions métalliques tel que le Zn.A partir des études reportées dans la littérature, on peut déduire les critères prérequis pour avoir un chélateur efficace. Il doit former un complexe redox inerte avec le Cu, il doit être capable de retirer le Cu du complexe Cu(A&dièse946;), il doit se lier au cuivre rapidement, il doit être sélectif du cuivre versus les autres ions. Face aux limites des chélateurs de CuII existants, une approche novatrice a été adoptée dans le cadre de ce projet de thèse. Cette approche consiste à concevoir des chélateurs sélectifs du CuI. Au cours de cette thèse, six chélateurs, conçus de façon rationnelle, ont été synthétisés pour se lier sélectivement au CuI. La synthèse multi-étapes des chélateurs implique des réactions classiques de chimie organique, dont certaines ont été réalisées par activation micro-ondes. Ces ligands contiennent une amine et des groupements thiol et/ou thio-ether au sein de leur cavité de chélation. La résistance à l’oxydation de ces ligands a été étudiée ainsi que leur capacité à chélater les ions CuI, CuII et ZnII. Les complexes formés ont été caractérisés. Des chélateurs présentant une très bonne sélectivité vis-à-vis du CuI par rapport au ZnII ont été obtenus. Certains chélateurs sont capables de retirer le CuI et le CuII des complexes Cu(A&dièse946;) et d’arrêter la production d’ERO associée."
"Alzheimer's disease (AD) is a complex and devastating multifactorial pathology, with unknown causes and no cure available. AD accounts for around 80% of all cases of dementia. Known for 115 years, AD affects a constant number of people, making it a public health priority, but its complexity hinders the discovery of treatments. One of the characteristic signs of AD is the accumulation of amyloid plaques in the brain, made up of amyloid beta (A&diese946;) peptides with the ability to self-assemble. This aggregation is at the centre of one of the hypotheses to explain the disease: the amyloid cascade. Amyloid plaques contain large quantities of copper, iron and zinc ions, which has led researchers to study the role of these metal ions in the development of the disease. Numerous studies have demonstrated the involvement of metal ions in the amyloid cascade: they can modulate the aggregation of the A&diese946; peptide, and the redox-active copper ion is involved in the production of reactive oxygen species (ROS) in the presence of oxygen and a reducing agent such as ascorbate, creating areas of inflammation and ultimately leading to neuronal death. More generally, copper ions dyshomeostasis is observed in the brains of patients.For the past 20-30 years, one of the strategies being considered to treat this disease is the use of copper ion chelators to prevent the formation of the Cu(A&diese946;) complex responsible for the ROS production. The chelators described in the literature almost exclusively target the CuII copper ion. This strategy has not yet led to any treatment. The best CuII chelators described to date have failed in the clinical phase, and most of them have selectivity problems linked to the presence of other metal ions such as ZnII. From the studies reported in the literature, we can deduce the prerequisites for an effective chelator. It must form an inert redox complex with Cu, it must be capable of removing Cu from the Cu(A&diese946;) complex, it must bind to copper rapidly, and it must be selective for copper versus other ions. Faced with the limitations of existing CuII chelators, an innovative approach was adopted as part of this thesis project. This approach involves designing chelators that are selective for CuI. During this thesis, rationally designed chelators were synthesised to bind selectively to CuI. The multi-step synthesis of the chelators involves classical organic chemistry reactions, some of which have been adapted for microwave activation. These ligands contain an amine and thiol and/or thio-ether groups within their chelating cavity. The oxidation resistance of these ligands was studied, as well as their ability to chelate CuI, CuII and ZnII ions. The complexes formed were characterised. Chelators with very good selectivity towards CuI compared to ZnII were obtained. Some chelators are able to remove CuI and CuII from Cu(A&diese946;) complexes and stop the associated ROS production. The impact of these chelators on ROS production was also assessed in the presence of ZnII. Two of the chelators synthesised were able to stop the Cu(A&diese946;)-generated ROS production in the presence of excess ZnII by forming an inert redox CuI complex. The most effective chelator was coupled to a fluorophore and the ability of this new ligand to chelate CuI and CuII ions was investigated. Unexpectedly, this ligand forms a 2:1 ligand:CuI complex but remains capable of stopping Cu(A&diese946;)-induced ROS production. These results open up new perspectives in the field of chelation therapy for Alzheimer's disease, using CuI-selective ligands."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 17/11/2023 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : https://theses.fr/2023TOU30393
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