Contribution à l'étude du mécanisme d'action de l'isoniazide et conception de nouveaux dérivés `a activité antituberculeuse potentielle / Broussy, Sylvain  

Public ISBD Titre : Contribution à l'étude du mécanisme d'action de l'isoniazide et conception de nouveaux dérivés `a activité antituberculeuse potentielle Titre original : Contribution to the study of the action mechanism of isoniazid and design of new molecules with potential antituberculous activity Type de document : texte imprimé Auteurs : Broussy, Sylvain, Auteur ; Bernadou, Jean, Directeur de thèse Année de publication : 2004 Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  OXYDATION  INHIBITION ENZYMATIQUE  INHA  ACIDES MYCOLIQUES  NAD  NUCLEOSIDES  PYRIDINIUMS  DIHYDEOPYRIDINES TUBERCULOSIS  ISONIAZID  OXIDATION  ENZYME INHIBITION  MYCOLIC ACIDS  DIHYDROPYRIDINES Résumé : "L'isoniazide (INH) est un antibiotique très utilisé dans le traitement de la tuberculose, une maladie infectieuse causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Le mécanisme d'action de l'INH, pas encore entièrement élucidé, est expliqué par la formation d'adduits covalents entre l'INH activé par l'enzyme KatG, et le cofacteur NAD. Ces adduits INH-NAD sont des inhibiteurs de InhA, enzyme impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants spécifiques de la paroi mycobactérienne. Le chapitre 1 est consacré à l'étude structurale des adduits INH-NAD. Dans le chapitre 2, plusieurs voies de synthèse vers de nouvelles molécules cibles inspirées de ces adduits sont mises au point. Dans le chapitre 3, les molécules synthétisées sont testées vis-à-vis des cibles biologiques (InhA et MabA). Les voies de synthèse mises au point et les informations de relation structure-activité obtenues devraient permettre l'accès à de nouvelles molécules à activité antituberculeuse potentielle." "Isoniazid (INH) is an antibiotic frequently used in treatment of tuberculosis, an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis. The action mecanism of this drug, up to now not completely elucidated, is explained by the formation of covalent adducts between INH activated by the catalase-peroxidase KatG and the NAD cofactor. These adducts are inhibitors of InhA, an other bacteria enzyme involved in the biosynthesis of mycolic acids (specific components of the mycobacterial cell wall). The first chapter descibes the NMR structural study of the INH-NAD adducts. In the second chapter, several synthetic pathways towards new molecules inspired by the INH-NAD model elucidated in the first chapter are elaborated. In the third chapter, the molecules previously obtained are tested towards biological targets (InhA and MabA enzymes). The synthetic pathways elaborated and the structure-activity relationships obtained should allow an access to new potential." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 19/10/2004 Ecole_doctorale : Science de la matière (SdM) ( Toulouse) Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2004TOU30186 Contribution à l'étude du mécanisme d'action de l'isoniazide et conception de nouveaux dérivés `a activité antituberculeuse potentielle = Contribution to the study of the action mechanism of isoniazid and design of new molecules with potential antituberculous activity [texte imprimé] / Broussy, Sylvain, Auteur ; Bernadou, Jean, Directeur de thèse . - 2004. Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  OXYDATION  INHIBITION ENZYMATIQUE  INHA  ACIDES MYCOLIQUES  NAD  NUCLEOSIDES  PYRIDINIUMS  DIHYDEOPYRIDINES TUBERCULOSIS  ISONIAZID  OXIDATION  ENZYME INHIBITION  MYCOLIC ACIDS  DIHYDROPYRIDINES Résumé : "L'isoniazide (INH) est un antibiotique très utilisé dans le traitement de la tuberculose, une maladie infectieuse causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Le mécanisme d'action de l'INH, pas encore entièrement élucidé, est expliqué par la formation d'adduits covalents entre l'INH activé par l'enzyme KatG, et le cofacteur NAD. Ces adduits INH-NAD sont des inhibiteurs de InhA, enzyme impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants spécifiques de la paroi mycobactérienne. Le chapitre 1 est consacré à l'étude structurale des adduits INH-NAD. Dans le chapitre 2, plusieurs voies de synthèse vers de nouvelles molécules cibles inspirées de ces adduits sont mises au point. Dans le chapitre 3, les molécules synthétisées sont testées vis-à-vis des cibles biologiques (InhA et MabA). Les voies de synthèse mises au point et les informations de relation structure-activité obtenues devraient permettre l'accès à de nouvelles molécules à activité antituberculeuse potentielle." "Isoniazid (INH) is an antibiotic frequently used in treatment of tuberculosis, an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis. The action mecanism of this drug, up to now not completely elucidated, is explained by the formation of covalent adducts between INH activated by the catalase-peroxidase KatG and the NAD cofactor. These adducts are inhibitors of InhA, an other bacteria enzyme involved in the biosynthesis of mycolic acids (specific components of the mycobacterial cell wall). The first chapter descibes the NMR structural study of the INH-NAD adducts. In the second chapter, several synthetic pathways towards new molecules inspired by the INH-NAD model elucidated in the first chapter are elaborated. In the third chapter, the molecules previously obtained are tested towards biological targets (InhA and MabA enzymes). The synthetic pathways elaborated and the structure-activity relationships obtained should allow an access to new potential." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 19/10/2004 Ecole_doctorale : Science de la matière (SdM) ( Toulouse) Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2004TOU30186

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