Oxydation biomimétique de l'isoniazide par le pyrophosphate de manganèse (III) et caractérisation structurale des adduits isoniazide-NAD(H), inhibiteurs de l'enzyme InhA de mycobacterium tuberculosis / Nguyen, Michel  

Public ISBD Titre : Oxydation biomimétique de l'isoniazide par le pyrophosphate de manganèse (III) et caractérisation structurale des adduits isoniazide-NAD(H), inhibiteurs de l'enzyme InhA de mycobacterium tuberculosis Titre original : Biomimetic oxidation of isoniazid by manganese(III) pyrophosphate and structural characterization of isoniazid-NAD(H) adducts, inhibitors of the InhA enzyme of Mycobacterium tuberculosis Type de document : texte imprimé Auteurs : Nguyen, Michel, Auteur ; Bernadou, Jean, Directeur de thèse ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Année de publication : 2001 Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  OXYDATION  MANGANESE  INHIBITION ENZYMATIQUE  INHA  ACIDE MYCOLIQUE TUBERCULOSIS  ISONIAZID  OXIDATION  ENZYME INHIBITION  MYCOLIC ACID Résumé : "L'isoniazide (INH) est un antibiotique couramment utilisé dans le traitement et la prophylaxie de la tuberculose, une maladie infectieuse causée principalement par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. L'action de ce médicament, non encore entièrement élucidé repose sur la formation d'adduits covalents entre l'INH activé par l'enzyme KatG, une catalase-peroxydase à activité manganèse-peroxydase, de Mycobacterium tuberculosis, et le cofacteur NAD(H). Ces adduits constituent des inhibiteurs potentiels d'une autre enzyme de la bactérie, InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques (acides gras a-ramifiés et B-hydroxylés), constituants essentiels et spécifiques de la paroi mycobactérienne. Cette hypothèse est fréquemment avancée pour expliquer l'activité bactéricide de l'INH. Le travail présenté ici repose sur l'utilisation d'un oxydant chimique, le pyrophosphate de manganèse (III) capable de mimer l'activité in vitro de KatG. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique sur le mode d'action de l'INH. Le deuxième chapitre porte sur la caractérisation structurale par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (CLHP-SM) des adduits INH- NAD(H) générés par oxydation de l'INH via le pyrophosphate de manganèse (III). Le troisième chapitre présente les évaluations enzymatiques des adduits INH-NAD(H) en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme InhA. D'autres adduits dérivés d'analogues structuraux du cofacteur NAD* comme le DNAD ou le NMN sont également testés. Le dernier chapitre clôturera ce travail par une description des voies d'accès chimiques à des analogues simplifiés d'adduits INH-NAD(H). L'ensemble de ces travaux permettent de valider le pyrophosphate de manganèse (III) en tant que modèle biomimétique de KatG et d'envisager dans l'avenir le développement de nouvelles molécules inhibitrices de InhA, basées sur les données apportées par nos études structurales et enzymatiques." "Isoniazid (INH) is an antibiotic commonly used in the treatment and prophylaxis of tuberculosis, an infectious disease caused primarily by the bacterium Mycobacterium tuberculosis. The action of this drug, which is not yet fully understood, is based on the formation of covalent adducts between INH activated by the enzyme KatG, a catalase-peroxidase with manganese-peroxidase activity, of Mycobacterium tuberculosis, and the cofactor NAD(H). These adducts are potential inhibitors of another enzyme of the bacterium, InhA, involved in the biosynthesis of mycolic acids (?-branched and ?-hydroxylated fatty acids), essential and specific constituents of the mycobacterial cell wall. This hypothesis is frequently put forward to explain the bactericidal activity of INH. The work presented here is based on the use of a chemical oxidant, manganese(III) pyrophosphate, capable of mimicking the in vitro activity of KatG. The first chapter provides a literature review on the mode of action of INH. The second chapter focuses on the structural characterization by high-performance liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS) of INH-NAD(H) adducts generated by INH oxidation via manganese(III) pyrophosphate. The third chapter presents the enzymatic evaluations of INH-NAD(H) adducts as inhibitors of the InhA enzyme. Other adducts derived from structural analogues of the NAD* cofactor such as DNAD or NMN are also tested. The last chapter will conclude this work with a description of the chemical access routes to simplified analogues of INH-NAD(H) adducts. All of this work allows us to validate manganese (III) pyrophosphate as a biomimetic model of KatG and to consider in the future the development of new InhA inhibitory molecules, based on the data provided by our structural and enzymatic studies." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 14/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : https://www.theses.fr/2001TOU30112 Oxydation biomimétique de l'isoniazide par le pyrophosphate de manganèse (III) et caractérisation structurale des adduits isoniazide-NAD(H), inhibiteurs de l'enzyme InhA de mycobacterium tuberculosis = Biomimetic oxidation of isoniazid by manganese(III) pyrophosphate and structural characterization of isoniazid-NAD(H) adducts, inhibitors of the InhA enzyme of Mycobacterium tuberculosis [texte imprimé] / Nguyen, Michel, Auteur ; Bernadou, Jean, Directeur de thèse ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - 2001. Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE  ISONIAZIDE  OXYDATION  MANGANESE  INHIBITION ENZYMATIQUE  INHA  ACIDE MYCOLIQUE TUBERCULOSIS  ISONIAZID  OXIDATION  ENZYME INHIBITION  MYCOLIC ACID Résumé : "L'isoniazide (INH) est un antibiotique couramment utilisé dans le traitement et la prophylaxie de la tuberculose, une maladie infectieuse causée principalement par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. L'action de ce médicament, non encore entièrement élucidé repose sur la formation d'adduits covalents entre l'INH activé par l'enzyme KatG, une catalase-peroxydase à activité manganèse-peroxydase, de Mycobacterium tuberculosis, et le cofacteur NAD(H). Ces adduits constituent des inhibiteurs potentiels d'une autre enzyme de la bactérie, InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques (acides gras a-ramifiés et B-hydroxylés), constituants essentiels et spécifiques de la paroi mycobactérienne. Cette hypothèse est fréquemment avancée pour expliquer l'activité bactéricide de l'INH. Le travail présenté ici repose sur l'utilisation d'un oxydant chimique, le pyrophosphate de manganèse (III) capable de mimer l'activité in vitro de KatG. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique sur le mode d'action de l'INH. Le deuxième chapitre porte sur la caractérisation structurale par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (CLHP-SM) des adduits INH- NAD(H) générés par oxydation de l'INH via le pyrophosphate de manganèse (III). Le troisième chapitre présente les évaluations enzymatiques des adduits INH-NAD(H) en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme InhA. D'autres adduits dérivés d'analogues structuraux du cofacteur NAD* comme le DNAD ou le NMN sont également testés. Le dernier chapitre clôturera ce travail par une description des voies d'accès chimiques à des analogues simplifiés d'adduits INH-NAD(H). L'ensemble de ces travaux permettent de valider le pyrophosphate de manganèse (III) en tant que modèle biomimétique de KatG et d'envisager dans l'avenir le développement de nouvelles molécules inhibitrices de InhA, basées sur les données apportées par nos études structurales et enzymatiques." "Isoniazid (INH) is an antibiotic commonly used in the treatment and prophylaxis of tuberculosis, an infectious disease caused primarily by the bacterium Mycobacterium tuberculosis. The action of this drug, which is not yet fully understood, is based on the formation of covalent adducts between INH activated by the enzyme KatG, a catalase-peroxidase with manganese-peroxidase activity, of Mycobacterium tuberculosis, and the cofactor NAD(H). These adducts are potential inhibitors of another enzyme of the bacterium, InhA, involved in the biosynthesis of mycolic acids (?-branched and ?-hydroxylated fatty acids), essential and specific constituents of the mycobacterial cell wall. This hypothesis is frequently put forward to explain the bactericidal activity of INH. The work presented here is based on the use of a chemical oxidant, manganese(III) pyrophosphate, capable of mimicking the in vitro activity of KatG. The first chapter provides a literature review on the mode of action of INH. The second chapter focuses on the structural characterization by high-performance liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS) of INH-NAD(H) adducts generated by INH oxidation via manganese(III) pyrophosphate. The third chapter presents the enzymatic evaluations of INH-NAD(H) adducts as inhibitors of the InhA enzyme. Other adducts derived from structural analogues of the NAD* cofactor such as DNAD or NMN are also tested. The last chapter will conclude this work with a description of the chemical access routes to simplified analogues of INH-NAD(H) adducts. All of this work allows us to validate manganese (III) pyrophosphate as a biomimetic model of KatG and to consider in the future the development of new InhA inhibitory molecules, based on the data provided by our structural and enzymatic studies." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 14/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : https://www.theses.fr/2001TOU30112

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