Ligands de structures G-quadruplex d'acides nucléiques : modélisation, synthèse et activité antivirale / Tiffany Rundstadler  

Public ISBD Titre : Ligands de structures G-quadruplex d'acides nucléiques : modélisation, synthèse et activité antivirale Titre original : G quadruplex nucleic acids ligands : molecular modelling, synthesis and antiviral activity Type de document : texte imprimé Auteurs : Tiffany Rundstadler, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse ; Jean-Luc Stigliani, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : G-QUADRUPLEX  ADN  ARN  PORPHYRINE  VIH-1  ÉNERGIE LIBRE ALCHIMIQUE G-QUADRUPLEX  HIV-1  ALCHEMICAL FREE ENERGY Résumé : "Les séquences d'acides nucléiques riches en guanines peuvent former des structures non canoniques d'ADN ou d'ARN par repliements à 4 brins appelées G-quadruplex (G4). Ces structures particulières interviennent comme régulateurs dans les processus fondamentaux du vivant (transcription, traduction, etc.). De par leur structure originale les G4s peuvent être ciblés par des petites molécules, ou ligands, de façon à interférer avec leur fonction biologique. Les G4s ont notamment fait l'objet d'une attention particulière comme cible pharmacologique pour le traitement du cancer ou des infections virales. Il est à noter que dans le génome du virus VIH-1 les séquences de G4s se trouvent particulièrement bien conservées et constituent donc des cibles privilégiées. Les porphyrines sont connues pour être d'excellents ligands de G4. Certains dérivés de porphyrines portant plusieurs charges cationiques et présentant un cœur métallé par de l'or(III) possèdent une activité antivirale remarquable contre le virus VIH-1 qui de plus, se corrèle avec leur capacité à se lier in vitro à des G4s présents dans le génome du VIH-1. Le travail de thèse a consisté dans une première partie à préparer un dérivé biotinylé de la porphyrine la plus active sur le VIH-1 pour mieux comprendre son mécanisme d'action biologique et identifier les G4s cibles responsables de l'inhibition de la réplication virale par cette molécule. L'élaboration de ce dérivé biotinylé, a donné lieu à la synthèse d'une librairie de molécules qui ont fait l'objet d'une étude de relation structure/activité pour le ciblage des G4s. Le composé biotinylé ainsi optimisé a permis d'isoler de l'ARN du VIH-1 à partir de cellules infectées in vitro. Ce résultat démontre l'efficacité du composé porphyrine-biotine à séquestrer des ARNs viraux structurés en G-quadruplex et confirme donc l'existence de G4s essentiels à la réplication dans le génome de VIH-1. Dans une deuxième partie, la modélisation moléculaire est mise à profit afin, d'une part de compléter les études de relation structure/activité effectuées sur les porphyrines déjà synthétisées et d'autre part d'orienter la synthèse vers de nouvelles porphyrines dont l'affinité pour les G4s viraux et en conséquence, l'activité antivirale seraient meilleures. Nous avons pour cela effectué des calculs d'énergie libre d'interaction en appliquant la méthode de transformation alchimique, qui est basée sur un ensemble de simulations de dynamique moléculaire. La méthode a été dans un premier temps validée par la détermination des énergies libres d'interaction entre les porphyrines expérimentales et un G-quadruplex de VIH-1 dont la structure est décrite. Elle a ensuite été mise oeuvre sur une librairie originale de porphyrines fluorées et/ou nitrées. Ces résultats théoriques nous permettent de proposer de nouveaux dérivés de porphyrines potentiellement plus affins pour les G4s par comparaison avec la meilleure porphyrine antivirale prise comme référence." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 16/12/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie - Biologie - Santé En ligne : https://theses.fr/2021TOU30295 Ligands de structures G-quadruplex d'acides nucléiques : modélisation, synthèse et activité antivirale = G quadruplex nucleic acids ligands : molecular modelling, synthesis and antiviral activity [texte imprimé] / Tiffany Rundstadler, Auteur ; Pratviel, Geneviève, Directeur de thèse ; Jean-Luc Stigliani, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : G-QUADRUPLEX  ADN  ARN  PORPHYRINE  VIH-1  ÉNERGIE LIBRE ALCHIMIQUE G-QUADRUPLEX  HIV-1  ALCHEMICAL FREE ENERGY Résumé : "Les séquences d'acides nucléiques riches en guanines peuvent former des structures non canoniques d'ADN ou d'ARN par repliements à 4 brins appelées G-quadruplex (G4). Ces structures particulières interviennent comme régulateurs dans les processus fondamentaux du vivant (transcription, traduction, etc.). De par leur structure originale les G4s peuvent être ciblés par des petites molécules, ou ligands, de façon à interférer avec leur fonction biologique. Les G4s ont notamment fait l'objet d'une attention particulière comme cible pharmacologique pour le traitement du cancer ou des infections virales. Il est à noter que dans le génome du virus VIH-1 les séquences de G4s se trouvent particulièrement bien conservées et constituent donc des cibles privilégiées. Les porphyrines sont connues pour être d'excellents ligands de G4. Certains dérivés de porphyrines portant plusieurs charges cationiques et présentant un cœur métallé par de l'or(III) possèdent une activité antivirale remarquable contre le virus VIH-1 qui de plus, se corrèle avec leur capacité à se lier in vitro à des G4s présents dans le génome du VIH-1. Le travail de thèse a consisté dans une première partie à préparer un dérivé biotinylé de la porphyrine la plus active sur le VIH-1 pour mieux comprendre son mécanisme d'action biologique et identifier les G4s cibles responsables de l'inhibition de la réplication virale par cette molécule. L'élaboration de ce dérivé biotinylé, a donné lieu à la synthèse d'une librairie de molécules qui ont fait l'objet d'une étude de relation structure/activité pour le ciblage des G4s. Le composé biotinylé ainsi optimisé a permis d'isoler de l'ARN du VIH-1 à partir de cellules infectées in vitro. Ce résultat démontre l'efficacité du composé porphyrine-biotine à séquestrer des ARNs viraux structurés en G-quadruplex et confirme donc l'existence de G4s essentiels à la réplication dans le génome de VIH-1. Dans une deuxième partie, la modélisation moléculaire est mise à profit afin, d'une part de compléter les études de relation structure/activité effectuées sur les porphyrines déjà synthétisées et d'autre part d'orienter la synthèse vers de nouvelles porphyrines dont l'affinité pour les G4s viraux et en conséquence, l'activité antivirale seraient meilleures. Nous avons pour cela effectué des calculs d'énergie libre d'interaction en appliquant la méthode de transformation alchimique, qui est basée sur un ensemble de simulations de dynamique moléculaire. La méthode a été dans un premier temps validée par la détermination des énergies libres d'interaction entre les porphyrines expérimentales et un G-quadruplex de VIH-1 dont la structure est décrite. Elle a ensuite été mise oeuvre sur une librairie originale de porphyrines fluorées et/ou nitrées. Ces résultats théoriques nous permettent de proposer de nouveaux dérivés de porphyrines potentiellement plus affins pour les G4s par comparaison avec la meilleure porphyrine antivirale prise comme référence." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 16/12/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie - Biologie - Santé En ligne : https://theses.fr/2021TOU30295

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