| Titre : |
Etudes par modélisation moléculaire de l'interaction d'une métalloporphyrine avec de l'ADN double brin : contribution à l'étude des agents de coupure de l'ADN |
| Titre original : |
Theorical study of the interaction between a high-valent manganese porphyrin oxyl-(hydroxo)-Mn(IV)-TMPyP and double-stranded DNA |
| Type de document : |
texte imprimé |
| Auteurs : |
Bernard Meunier, Directeur de thèse ; Krystyna Zakrzewska, Directeur de thèse |
| Langues : |
Français (fre) |
| Tags : |
MODÈLES MATHÉMATIQUES DYNAMIQUE MOLÉCULAIRE FRACTIONNEMENT PAR COUPLAGE FLUX-FORCE ADN- ALTÉRATION PORPHYRINE MANGANESE- COMPOSES ADN-B PORPHYRINE CATIONIQUE DE MANGANESE ÉNERGIE DE LIAISON INDEX A SIF
MATHEMATICAL MODELS MOLECULAR DYNAMICS FLOW-FORCE COUPLING FRACTIONATION DNA-ALTERATION PORPHYRIN MANGANESE-COMPOUNDS B-DNA MANGANESE CATIONIC PORPHYRIN BINDING ENERGY INDEX A SIF |
| Résumé : |
"Depuis 20 ans l'étude des endonucléases naturelles ou synthétiques fait l'objet d'une attention particulière dans le cadre de la recherche d'anticancéreux ou d'antiviraux. La bléomycine appartient à cette classe de molécules dont l'efficacité pour couper l'ADN par hydroxylation a inspiré et suscité le développement de nombreux agents de coupure de l'ADN dont les métalloporphyrines de manganèse. Ainsi, la meso-tetrakis(4-N-méthylpyridiniumyl)porphyrine de manganèse (MnIII-TMPyP) associée à du monopersulfate de potassium (KHSO5), un donneur d'atome d'oxygène, constitue un agent de coupure de l'ADN très efficace. L'espèce réactive de haut degré d'oxydation, créée dans le petit sillon d'un ADN double brin, est responsable de l'arrachement d'un atome d'hydrogène du carbone C5' des bases adjacentes au site de fixation de la porphyrine et provoque des coupures simple brin suivant un décalage, dans le sens 3', de trois paires de bases. Ce mécanisme de dégradation de l'ADN double brin qui impliquerait un composé à haut degré d'oxydation est comparable à celui décrit pour la bléomycine mais en diffère par la cible initiale. En l'absence de structure expérimentale, c'est en utilisant les méthodes théoriques de modélisation moléculaire que nous avons entrepris de comprendre la spécificité d'interaction de la métalloporphyrine de manganèse pour un hydrogène du carbone C5'. Les propriétés statiques et dynamiques des complexes formés par le composé oxyl-MnIV-TMPyP et le dodécamère d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) et différentes séquences mutées ont été obtenues par mécanique et dynamique moléculaire. L'utilisation de ces méthodes ne peut être envisagée que pour des complexes moléculaires complètement décrits tant par la structure que par les charges portées par les atomes. Aussi, la structure optimisée, la détermination des paramètres du champ de force et des charges partielles atomiques de la métalloporphyrine à l'état excité ont été, au préalable, calculées par la méthode DFT. Ce travail nous a permis de décrire la structure, la géométrie et les composantes énergétiques des complexes formés par oxyl-MnIV-TMPyP et différentes séquences d'ADN double brin et de proposer une cible d'attaque en accord avec les résultats expérimentaux."
"For 20 years, the study of natural or synthetic endonucleases has been the subject of particular attention in the context of the search for anticancer or antiviral drugs. Bleomycin belongs to this class of molecules whose effectiveness in cutting DNA by hydroxylation has inspired and led to the development of numerous DNA cutting agents, including manganese metalloporphyrins. Thus, manganese meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)porphyrin (MnIII-TMPyP) associated with potassium monopersulfate (KHSO5), an oxygen atom donor, constitutes a very effective DNA cutting agent. The reactive species of high oxidation state, created in the minor groove of a double-stranded DNA, is responsible for the removal of a hydrogen atom from the C5' carbon of the bases adjacent to the porphyrin binding site and causes single-strand breaks following a shift, in the 3' direction, of three base pairs. This mechanism of degradation of double-stranded DNA, which would involve a compound with a high oxidation state, is comparable to that described for bleomycin but differs in the initial target. In the absence of an experimental structure, it is by using theoretical methods of molecular modeling that we undertook to understand the interaction specificity of manganese metalloporphyrin for a hydrogen of the C5' carbon. The static and dynamic properties of the complexes formed by the compound oxyl-MnIV-TMPyP and the dodecamer d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) and different mutated sequences were obtained by molecular mechanics and dynamics. The use of these methods can only be considered for molecular complexes completely described both by the structure and by the charges carried by the atoms. Also, the optimized structure, the determination of the force field parameters and the atomic partial charges of the metalloporphyrin in the excited state were, beforehand, calculated by the DFT method. This work allowed us to describe the structure, geometry and energy components of the complexes formed by oxyl-MnIV-TMPyP and different double-stranded DNA sequences and to propose an attack target in agreement with the experimental results." |
| Document : |
Thèse de Doctorat |
| Etablissement_delivrance : |
Université Toulouse 3 |
| Date_soutenance : |
04/02/2005 |
| Domaine : |
Chimie des Biomolécules |
| En ligne : |
https://www.theses.fr/2005TOU30286 |
Etudes par modélisation moléculaire de l'interaction d'une métalloporphyrine avec de l'ADN double brin : contribution à l'étude des agents de coupure de l'ADN = Theorical study of the interaction between a high-valent manganese porphyrin oxyl-(hydroxo)-Mn(IV)-TMPyP and double-stranded DNA [texte imprimé] / Bernard Meunier, Directeur de thèse ; Krystyna Zakrzewska, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français ( fre)
| Tags : |
MODÈLES MATHÉMATIQUES DYNAMIQUE MOLÉCULAIRE FRACTIONNEMENT PAR COUPLAGE FLUX-FORCE ADN- ALTÉRATION PORPHYRINE MANGANESE- COMPOSES ADN-B PORPHYRINE CATIONIQUE DE MANGANESE ÉNERGIE DE LIAISON INDEX A SIF
MATHEMATICAL MODELS MOLECULAR DYNAMICS FLOW-FORCE COUPLING FRACTIONATION DNA-ALTERATION PORPHYRIN MANGANESE-COMPOUNDS B-DNA MANGANESE CATIONIC PORPHYRIN BINDING ENERGY INDEX A SIF |
| Résumé : |
"Depuis 20 ans l'étude des endonucléases naturelles ou synthétiques fait l'objet d'une attention particulière dans le cadre de la recherche d'anticancéreux ou d'antiviraux. La bléomycine appartient à cette classe de molécules dont l'efficacité pour couper l'ADN par hydroxylation a inspiré et suscité le développement de nombreux agents de coupure de l'ADN dont les métalloporphyrines de manganèse. Ainsi, la meso-tetrakis(4-N-méthylpyridiniumyl)porphyrine de manganèse (MnIII-TMPyP) associée à du monopersulfate de potassium (KHSO5), un donneur d'atome d'oxygène, constitue un agent de coupure de l'ADN très efficace. L'espèce réactive de haut degré d'oxydation, créée dans le petit sillon d'un ADN double brin, est responsable de l'arrachement d'un atome d'hydrogène du carbone C5' des bases adjacentes au site de fixation de la porphyrine et provoque des coupures simple brin suivant un décalage, dans le sens 3', de trois paires de bases. Ce mécanisme de dégradation de l'ADN double brin qui impliquerait un composé à haut degré d'oxydation est comparable à celui décrit pour la bléomycine mais en diffère par la cible initiale. En l'absence de structure expérimentale, c'est en utilisant les méthodes théoriques de modélisation moléculaire que nous avons entrepris de comprendre la spécificité d'interaction de la métalloporphyrine de manganèse pour un hydrogène du carbone C5'. Les propriétés statiques et dynamiques des complexes formés par le composé oxyl-MnIV-TMPyP et le dodécamère d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) et différentes séquences mutées ont été obtenues par mécanique et dynamique moléculaire. L'utilisation de ces méthodes ne peut être envisagée que pour des complexes moléculaires complètement décrits tant par la structure que par les charges portées par les atomes. Aussi, la structure optimisée, la détermination des paramètres du champ de force et des charges partielles atomiques de la métalloporphyrine à l'état excité ont été, au préalable, calculées par la méthode DFT. Ce travail nous a permis de décrire la structure, la géométrie et les composantes énergétiques des complexes formés par oxyl-MnIV-TMPyP et différentes séquences d'ADN double brin et de proposer une cible d'attaque en accord avec les résultats expérimentaux."
"For 20 years, the study of natural or synthetic endonucleases has been the subject of particular attention in the context of the search for anticancer or antiviral drugs. Bleomycin belongs to this class of molecules whose effectiveness in cutting DNA by hydroxylation has inspired and led to the development of numerous DNA cutting agents, including manganese metalloporphyrins. Thus, manganese meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)porphyrin (MnIII-TMPyP) associated with potassium monopersulfate (KHSO5), an oxygen atom donor, constitutes a very effective DNA cutting agent. The reactive species of high oxidation state, created in the minor groove of a double-stranded DNA, is responsible for the removal of a hydrogen atom from the C5' carbon of the bases adjacent to the porphyrin binding site and causes single-strand breaks following a shift, in the 3' direction, of three base pairs. This mechanism of degradation of double-stranded DNA, which would involve a compound with a high oxidation state, is comparable to that described for bleomycin but differs in the initial target. In the absence of an experimental structure, it is by using theoretical methods of molecular modeling that we undertook to understand the interaction specificity of manganese metalloporphyrin for a hydrogen of the C5' carbon. The static and dynamic properties of the complexes formed by the compound oxyl-MnIV-TMPyP and the dodecamer d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) and different mutated sequences were obtained by molecular mechanics and dynamics. The use of these methods can only be considered for molecular complexes completely described both by the structure and by the charges carried by the atoms. Also, the optimized structure, the determination of the force field parameters and the atomic partial charges of the metalloporphyrin in the excited state were, beforehand, calculated by the DFT method. This work allowed us to describe the structure, geometry and energy components of the complexes formed by oxyl-MnIV-TMPyP and different double-stranded DNA sequences and to propose an attack target in agreement with the experimental results." |
| Document : |
Thèse de Doctorat |
| Etablissement_delivrance : |
Université Toulouse 3 |
| Date_soutenance : |
04/02/2005 |
| Domaine : |
Chimie des Biomolécules |
| En ligne : |
https://www.theses.fr/2005TOU30286 |
|  |
Faire une suggestion Affiner la rechercheEtudes par modélisation moléculaire de l'interaction d'une métalloporphyrine avec de l'ADN double brin : contribution à l'étude des agents de coupure de l'ADN / Bernard Meunier ; Krystyna Zakrzewska
