Titre :	Etudes par modélisation moléculaire de l'interaction d'une métalloporphyrine avec de l'ADN double brin : contribution à l'étude des agents de coupure de l'ADN
Titre original :	Theorical study of the interaction between a high-valent manganese porphyrin oxyl-(hydroxo)-Mn(IV)-TMPyP and double-stranded DNA
Type de document :	texte imprimé
Auteurs :	Philippe Arnaud, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse ; Krystyna Zakrzewska, Directeur de thèse
Année de publication :	2005
Langues :	Français (fre)
Tags :	Manganèse-Composés  Porphyrines  ADN-Altération  Fractionnement par couplage flux-force  Dynamique moléculaire  Modèles mathématiques  Adn-b  Porphyrine cationique de  Energie de liaison  Index ASIF Manganese Compounds  Porphyrins  DNA Alteration  Flux-Force Coupling Fractionation  Molecular Dynamics  Mathematical Models  ?-Dna  Cationic Porphyrin  Binding Energy  ASIF Index
Résumé :	"Depuis 20 ans l'étude des endonucléases naturelles ou synthétiques fait l'objet d'une attention particulière dans le cadre de la recherche d'anticancéreux ou d'antiviraux. La bléomycine appartient à cette classe de molécules dont l'efficacité pour couper l'ADN par hydroxylation a inspiré et suscité le développement de nombreux agents de coupure de l'ADN dont les métalloporphyrines de manganèse. Ainsi, la méso-tetrakis(4-N-méthylpyridiniumyl) porphyrine de manganèse (MnIII-TMPyP) associée à du monopersulfate de potassium (KHSO5), un donneur d'atome d'oxygène, constitue un agent de coupure de l'ADN très efficace. L'espèce réactive de haut degré d'oxydation, créée dans le petit sillon d'un ADN double brin, est responsable de l'arrachement d'un atome d'hydrogène du carbone C5' des bases adjacentes au site de fixation de la porphyrine et provoque des coupures simple brin suivant un décalage, dans le sens 3', de trois paires de bases. Ce mécanisme de dégradation de l'ADN double brin qui impliquerait un composé à haut degré d'oxydation est comparable à celui décrit pour la bléomycine mais en diffère par la cible initiale. En l'absence de structure expérimentale, c'est en utilisant les méthodes théoriques de modélisation moléculaire que nous avons entrepris de comprendre la spécificité d'interaction de la métalloporphyrine de manganèse pour un hydrogène du carbone C5'. Les propriétés statiques et dynamiques des complexes formés par le composé oxyl-MnIV-TMPyP et le dodécamère d(5'-TCGTCAAACCGC) -d(5'-GCGGTTTGACGA) et différentes séquences mutées ont été obtenues par mécanique et dynamique moléculaire. L'utilisation de ces méthodes ne peut être envisagée que pour des complexes moléculaires complètement décrits tant par la structure que par les charges portées par les atomes. Aussi, la structure optimisée, la détermination des paramètres du champ de force et des charges partielles atomiques de la métalloporphyrine à l'état excité ont été, au préalable, calculées par la méthode DFT. Ce travail nous a permis de décrire la structure, la géométrie et les composantes énergétiques des complexes formés par oxyl-MnIV-TMPyP et différentes séquences d'ADN double brin et de proposer une cible d'attaque en accord avec les résultats expérimentaux." "For the past 20 years, the study of natural and synthetic endonucleases has received particular attention in the context of cancer and antiviral drug research. Bleomycin belongs to this class of molecules whose effectiveness in cutting DNA by hydroxylation has inspired and spurred the development of numerous DNA cleavage agents, including manganese metalloporphyrins. For example, mesotetrakis(4-N-methylpyridiniumyl) manganese porphyrin (MnIII-TMPyP), combined with potassium monopersulfate (KHSO5), an oxygen atom donor, constitutes a highly effective DNA cleavage agent. The highly reactive species, formed in the minor groove of double-stranded DNA, is responsible for the abstraction of a hydrogen atom from the C5' carbon of bases adjacent to the porphyrin binding site, causing single-strand breaks following a 3' offset of three base pairs. This mechanism of double-strand DNA degradation, which appears to involve a highly reactive compound, is comparable to that described for bleomycin but differs in its initial target. In the absence of an experimental structure, we used theoretical molecular modeling methods to investigate the interaction specificity of manganese metalloporphyrin for a hydrogen atom on the C5' carbon. The static and dynamic properties of the complexes formed by the compound oxyl-MnIV-TMPyP and the dodecamer d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) and various mutated sequences were obtained using molecular mechanics and dynamics. The use of these methods is only feasible for molecular complexes whose structure and atomic charges are fully described. Therefore, the optimized structure, force field parameters, and partial atomic charges of the metalloporphyrin in the excited state were first calculated using the DFT method. This work allowed us to describe the structure, geometry, and energetic components of the complexes formed by oxyl-MnIV-TMPyP and various double-stranded DNA sequences, and to propose an attack target consistent with the experimental results."
Document :	Thèse de Doctorat
Etablissement_delivrance :	Université de Toulouse 3
Date_soutenance :	04/02/2005
Domaine :	Chimie des Biomolécules
En ligne :	https://theses.fr/2005TOU30286

Etudes par modélisation moléculaire de l'interaction d'une métalloporphyrine avec de l'ADN double brin : contribution à l'étude des agents de coupure de l'ADN = Theorical study of the interaction between a high-valent manganese porphyrin oxyl-(hydroxo)-Mn(IV)-TMPyP and double-stranded DNA [texte imprimé] / Philippe Arnaud, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse ; Krystyna Zakrzewska, Directeur de thèse . - 2005.
Langues : Français (fre)

Tags :	Manganèse-Composés  Porphyrines  ADN-Altération  Fractionnement par couplage flux-force  Dynamique moléculaire  Modèles mathématiques  Adn-b  Porphyrine cationique de  Energie de liaison  Index ASIF Manganese Compounds  Porphyrins  DNA Alteration  Flux-Force Coupling Fractionation  Molecular Dynamics  Mathematical Models  ?-Dna  Cationic Porphyrin  Binding Energy  ASIF Index
Résumé :	"Depuis 20 ans l'étude des endonucléases naturelles ou synthétiques fait l'objet d'une attention particulière dans le cadre de la recherche d'anticancéreux ou d'antiviraux. La bléomycine appartient à cette classe de molécules dont l'efficacité pour couper l'ADN par hydroxylation a inspiré et suscité le développement de nombreux agents de coupure de l'ADN dont les métalloporphyrines de manganèse. Ainsi, la méso-tetrakis(4-N-méthylpyridiniumyl) porphyrine de manganèse (MnIII-TMPyP) associée à du monopersulfate de potassium (KHSO5), un donneur d'atome d'oxygène, constitue un agent de coupure de l'ADN très efficace. L'espèce réactive de haut degré d'oxydation, créée dans le petit sillon d'un ADN double brin, est responsable de l'arrachement d'un atome d'hydrogène du carbone C5' des bases adjacentes au site de fixation de la porphyrine et provoque des coupures simple brin suivant un décalage, dans le sens 3', de trois paires de bases. Ce mécanisme de dégradation de l'ADN double brin qui impliquerait un composé à haut degré d'oxydation est comparable à celui décrit pour la bléomycine mais en diffère par la cible initiale. En l'absence de structure expérimentale, c'est en utilisant les méthodes théoriques de modélisation moléculaire que nous avons entrepris de comprendre la spécificité d'interaction de la métalloporphyrine de manganèse pour un hydrogène du carbone C5'. Les propriétés statiques et dynamiques des complexes formés par le composé oxyl-MnIV-TMPyP et le dodécamère d(5'-TCGTCAAACCGC) -d(5'-GCGGTTTGACGA) et différentes séquences mutées ont été obtenues par mécanique et dynamique moléculaire. L'utilisation de ces méthodes ne peut être envisagée que pour des complexes moléculaires complètement décrits tant par la structure que par les charges portées par les atomes. Aussi, la structure optimisée, la détermination des paramètres du champ de force et des charges partielles atomiques de la métalloporphyrine à l'état excité ont été, au préalable, calculées par la méthode DFT. Ce travail nous a permis de décrire la structure, la géométrie et les composantes énergétiques des complexes formés par oxyl-MnIV-TMPyP et différentes séquences d'ADN double brin et de proposer une cible d'attaque en accord avec les résultats expérimentaux." "For the past 20 years, the study of natural and synthetic endonucleases has received particular attention in the context of cancer and antiviral drug research. Bleomycin belongs to this class of molecules whose effectiveness in cutting DNA by hydroxylation has inspired and spurred the development of numerous DNA cleavage agents, including manganese metalloporphyrins. For example, mesotetrakis(4-N-methylpyridiniumyl) manganese porphyrin (MnIII-TMPyP), combined with potassium monopersulfate (KHSO5), an oxygen atom donor, constitutes a highly effective DNA cleavage agent. The highly reactive species, formed in the minor groove of double-stranded DNA, is responsible for the abstraction of a hydrogen atom from the C5' carbon of bases adjacent to the porphyrin binding site, causing single-strand breaks following a 3' offset of three base pairs. This mechanism of double-strand DNA degradation, which appears to involve a highly reactive compound, is comparable to that described for bleomycin but differs in its initial target. In the absence of an experimental structure, we used theoretical molecular modeling methods to investigate the interaction specificity of manganese metalloporphyrin for a hydrogen atom on the C5' carbon. The static and dynamic properties of the complexes formed by the compound oxyl-MnIV-TMPyP and the dodecamer d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) and various mutated sequences were obtained using molecular mechanics and dynamics. The use of these methods is only feasible for molecular complexes whose structure and atomic charges are fully described. Therefore, the optimized structure, force field parameters, and partial atomic charges of the metalloporphyrin in the excited state were first calculated using the DFT method. This work allowed us to describe the structure, geometry, and energetic components of the complexes formed by oxyl-MnIV-TMPyP and various double-stranded DNA sequences, and to propose an attack target consistent with the experimental results."
Document :	Thèse de Doctorat
Etablissement_delivrance :	Université de Toulouse 3
Date_soutenance :	04/02/2005
Domaine :	Chimie des Biomolécules
En ligne :	https://theses.fr/2005TOU30286