Drug-containing NHC-Gold complexes for biomedical applications / Álvarez Álvaro Fernández  

Public ISBD Titre : Drug-containing NHC-Gold complexes for biomedical applications Type de document : texte imprimé Auteurs : Álvarez Álvaro Fernández, Auteur ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  GOLD  NHC  ARTEMISININ  TRICLOSAN Résumé : "Malaria is the most important parasitic infection in people, threatening around 40% of the human population. In the last years it has become a bigger public health concern because of the augmentation of malaria parasites resistant to artemisinin and its derivatives. Some NHC-gold(I) complexes show antimalarial activities, being a very promising alternative in malaria treatment because of their potential to inhibit thioredoxin reductase (TrxR) that plays a major role in mitochondrial respiratory chain (one of the two pathways that remains active in the quiescent state of the resistant parasites). In this work of thesis a panel of drug-NHC-gold(I) complexes including artemisinin and triclosan moieties has been synthesized and characterized with the objective of developing hybrid molecules with a dual mode of action able to overcome plasmodium resistance to artemisinin and its derivatives. The first group of molecules concerns a family of aliphatic or aromatic-functionalized cationic bis-NHC-gold(I) and neutral mono-NHC-gold(I) complexes with an artemisinin moiety connected through an aliphatic linker. The group includes three series depending on the length of the aliphatic linker (C3, C4, and C5). The three series have been tested against the sensible F32-TEM strain of P. falciparum showing high activities with IC50 values in the nM range. The second group concerns a series of aliphatic or aromatic-functionalized bis-NHC-gold(I) complexes with an triclosan moiety connected through an aliphatic linker. Triclosan inhibits the fatty acid synthesis pathway, which also remains active in the quiescent state on resistant parasites. These complexes were tested against P. falciparum showing, high activities with IC50 values in the nM range. The ligands of this series and their respective complexes have been also tested against one of the leishmaniosis causing parasites, L. infantum, being very effective in both, amastigote and promastigote forms, with IC50 values in the low µM range." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 28/09/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Toulouse Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/4056/ Drug-containing NHC-Gold complexes for biomedical applications [texte imprimé] / Álvarez Álvaro Fernández, Auteur ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  GOLD  NHC  ARTEMISININ  TRICLOSAN Résumé : "Malaria is the most important parasitic infection in people, threatening around 40% of the human population. In the last years it has become a bigger public health concern because of the augmentation of malaria parasites resistant to artemisinin and its derivatives. Some NHC-gold(I) complexes show antimalarial activities, being a very promising alternative in malaria treatment because of their potential to inhibit thioredoxin reductase (TrxR) that plays a major role in mitochondrial respiratory chain (one of the two pathways that remains active in the quiescent state of the resistant parasites). In this work of thesis a panel of drug-NHC-gold(I) complexes including artemisinin and triclosan moieties has been synthesized and characterized with the objective of developing hybrid molecules with a dual mode of action able to overcome plasmodium resistance to artemisinin and its derivatives. The first group of molecules concerns a family of aliphatic or aromatic-functionalized cationic bis-NHC-gold(I) and neutral mono-NHC-gold(I) complexes with an artemisinin moiety connected through an aliphatic linker. The group includes three series depending on the length of the aliphatic linker (C3, C4, and C5). The three series have been tested against the sensible F32-TEM strain of P. falciparum showing high activities with IC50 values in the nM range. The second group concerns a series of aliphatic or aromatic-functionalized bis-NHC-gold(I) complexes with an triclosan moiety connected through an aliphatic linker. Triclosan inhibits the fatty acid synthesis pathway, which also remains active in the quiescent state on resistant parasites. These complexes were tested against P. falciparum showing, high activities with IC50 values in the nM range. The ligands of this series and their respective complexes have been also tested against one of the leishmaniosis causing parasites, L. infantum, being very effective in both, amastigote and promastigote forms, with IC50 values in the low µM range." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 28/09/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Toulouse Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/4056/

Metal-NHC complexes for anti-cancer applications : gold(I) for antimitochondrial activity and iridium(III) for photodynamic therapy / Chen Zhang  

Public ISBD Titre : Metal-NHC complexes for anti-cancer applications : gold(I) for antimitochondrial activity and iridium(III) for photodynamic therapy Type de document : texte imprimé Auteurs : Chen Zhang, Auteur ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : GOLD(I)  NHC  ANTICANCER  PHOTODYNAMIC THERAPY  LIPOPHILICITY Résumé : "In this work of thesis, several groups of novel NHC-based gold(I) complexes containing aliphatic and aromatic amino-side arms with interesting potential in biomedical applications have been synthesized and fully characterized. Also, a series of iridium(III) complexes containing NHC ligands with pronounced PDT anticancer activities has been prepared and fully characterized. The first group represents a family of cationic bis(NHC)-gold(I) complexes containing aliphatic amino-side arms. These complexes have been synthesized and investigated for their antiproliferative activities towards four human cancer cell lines and the non-cancerous MDCK cell line. In this series, the lipophilicity correlates directly with the cytotoxic activity against cancer cells. The second family of compounds concerns cationic gold(I) bis(NHC) complexes containing aromatic amino-side arms. The in vitro cytotoxicity of these complexes and proligands on the representative PC-3 prostate and T24 bladder cancer cell lines has been evaluated. All these complexes show higher Log P values (lipophilicity) than the first series of complexes, and in line with this higher cytotoxicity, nevertheless too high lipophilicity can also lead to lower selectivity. In order to develop a drug candidate with optimized activity and selectivity, we designed and synthesized the third family of cationic gold(I) bis(NHC) complexes. The Log P values of this series were between the first series and the second series. The lower cytotoxicity towards non-cancerous NIH3T3 cells was found for this series of complexes whereas they also displayed less activities towards cancer cells than the second series. The mechanistic studies on two gold complexes by monitoring the cellular uptake showed the rapid cellular accumulation of the intact gold bis(NHC) and a good bioavailability, in good agreement with the antiproliferative activity of these two complexes. Moreover, both complexes inhibit TrxR, a common target for gold(I) complexes. The cell death induced by these two complexes was ROS-dependent. Besides anticancer activities, we also tested gold(I) mono-NHC complexes for other biomedical applications in parasite disease Leishmaniasis. They were screened in vitro against both promastigote and axenic amastigote forms of L. infantum. Moreover, their cytotoxicity was evaluated on the murine J774A.1 macrophages in order to determine their selectivity of action. Another topic of this thesis concerns iridium(III)-NHC complexes. Three families of theranostic iridium(III)-NHC complexes were prepared and characterized. The in vitro cytotoxicity of all the complexes against PC-3 prostate, T24 bladder cancer cells and non-cancerous NIH3T3 cells was evaluated. Moreover, all complexes are theranostic agents, and the confocal microscopy experiments of one complex showed that it can be quickly and effectively taken up into PC-3 cells and specifically localize into mitochondria. Interestingly, these complexes can act as efficient photosensitizers. The cytotoxicity of these complexes was increased substantially upon 365 nm light irradiation, which suggested the high potential to be mitochondria-targeting theranostic anticancer agents for photodynamic therapy." Document : thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 26/09/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-02146373 Metal-NHC complexes for anti-cancer applications : gold(I) for antimitochondrial activity and iridium(III) for photodynamic therapy [texte imprimé] / Chen Zhang, Auteur ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Anglais (eng) Tags : GOLD(I)  NHC  ANTICANCER  PHOTODYNAMIC THERAPY  LIPOPHILICITY Résumé : "In this work of thesis, several groups of novel NHC-based gold(I) complexes containing aliphatic and aromatic amino-side arms with interesting potential in biomedical applications have been synthesized and fully characterized. Also, a series of iridium(III) complexes containing NHC ligands with pronounced PDT anticancer activities has been prepared and fully characterized. The first group represents a family of cationic bis(NHC)-gold(I) complexes containing aliphatic amino-side arms. These complexes have been synthesized and investigated for their antiproliferative activities towards four human cancer cell lines and the non-cancerous MDCK cell line. In this series, the lipophilicity correlates directly with the cytotoxic activity against cancer cells. The second family of compounds concerns cationic gold(I) bis(NHC) complexes containing aromatic amino-side arms. The in vitro cytotoxicity of these complexes and proligands on the representative PC-3 prostate and T24 bladder cancer cell lines has been evaluated. All these complexes show higher Log P values (lipophilicity) than the first series of complexes, and in line with this higher cytotoxicity, nevertheless too high lipophilicity can also lead to lower selectivity. In order to develop a drug candidate with optimized activity and selectivity, we designed and synthesized the third family of cationic gold(I) bis(NHC) complexes. The Log P values of this series were between the first series and the second series. The lower cytotoxicity towards non-cancerous NIH3T3 cells was found for this series of complexes whereas they also displayed less activities towards cancer cells than the second series. The mechanistic studies on two gold complexes by monitoring the cellular uptake showed the rapid cellular accumulation of the intact gold bis(NHC) and a good bioavailability, in good agreement with the antiproliferative activity of these two complexes. Moreover, both complexes inhibit TrxR, a common target for gold(I) complexes. The cell death induced by these two complexes was ROS-dependent. Besides anticancer activities, we also tested gold(I) mono-NHC complexes for other biomedical applications in parasite disease Leishmaniasis. They were screened in vitro against both promastigote and axenic amastigote forms of L. infantum. Moreover, their cytotoxicity was evaluated on the murine J774A.1 macrophages in order to determine their selectivity of action. Another topic of this thesis concerns iridium(III)-NHC complexes. Three families of theranostic iridium(III)-NHC complexes were prepared and characterized. The in vitro cytotoxicity of all the complexes against PC-3 prostate, T24 bladder cancer cells and non-cancerous NIH3T3 cells was evaluated. Moreover, all complexes are theranostic agents, and the confocal microscopy experiments of one complex showed that it can be quickly and effectively taken up into PC-3 cells and specifically localize into mitochondria. Interestingly, these complexes can act as efficient photosensitizers. The cytotoxicity of these complexes was increased substantially upon 365 nm light irradiation, which suggested the high potential to be mitochondria-targeting theranostic anticancer agents for photodynamic therapy." Document : thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 26/09/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-02146373

Dérivés doublement liés du germanium, de l'étain et du phosphore : germènes >Ge=C<, stannènes >Sn=C< et phosphagermaallènes >Ge=C=P- - synthèse et réactivité / Dumitru Ghereg  

Public ISBD Titre : Dérivés doublement liés du germanium, de l'étain et du phosphore : germènes >Ge=C<, stannènes >Sn=C< et phosphagermaallènes >Ge=C=P- - synthèse et réactivité Type de document : texte imprimé Auteurs : Dumitru Ghereg, Auteur ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse ; Jean Escudié, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : HÉTÉROALCÈNE  PHOSPHORE  HÉTÉROALLÈNE  ORTHO-QUINODIMÉTHANE  GERMANIUM  CARBÈNE  ÉTAIN  CARACTÉRISATION STRUCTURALE Résumé : "Ce travail s'insère dans le cadre général de l'étude des dérivés à bas degré de coordination des éléments lourds des groupes 14 et 15. La préparation d'analogues organométalliques de fonctions organiques telles que les alcènes, les alcynes, les diènes ou les cumulènes est un domaine de recherche en constante évolution. Concernant les hétéroalcènes, l'étude comparative de la réactivité des espèces doublement liées >Ge=C< et >Sn=C< avec les quinones a montré dans certains cas une différence notable de comportement chimique au sein de ces espèces. Ces résultats constituent par ailleurs une contribution à la synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques du germanium ou de l'étain, dont les voies d'accès sont encore limitées. L'action de la 1,4-naphtoquinone et de la 5-méthoxy-1,4-naphtoquinone sur le germène Mes2Ge=CR2 a permis d'accéder aux dérivés du type ortho-quinodiméthane, qui se sont avérés d'excellents précurseurs d'endoperoxydes, composés à interêt biologique potentiel. Dans le domaine des hétéroallènes, dérivés à deux doubles liaisons cumulées contenant deux éléments lourds, le phosphagermaallène Tip(t-Bu)Ge=C=PMes* a montré une réactivité importante et très variée envers les différents composés comportant le groupement carbonyle. Parmi les résultats les plus notables, la réaction de cycloaddition [3+2] avec l'acétylènedicarboxylate de méthyle conduit à un carbène très réactif qui peut être piégé par un excès d'acétylénique ou s'insérer dans une liaison C-H d'un groupe isopropyle du Tip." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 11/12/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie moléculaire En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/690/ Dérivés doublement liés du germanium, de l'étain et du phosphore : germènes >Ge=C<, stannènes >Sn=C< et phosphagermaallènes >Ge=C=P- - synthèse et réactivité [texte imprimé] / Dumitru Ghereg, Auteur ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse ; Jean Escudié, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : HÉTÉROALCÈNE  PHOSPHORE  HÉTÉROALLÈNE  ORTHO-QUINODIMÉTHANE  GERMANIUM  CARBÈNE  ÉTAIN  CARACTÉRISATION STRUCTURALE Résumé : "Ce travail s'insère dans le cadre général de l'étude des dérivés à bas degré de coordination des éléments lourds des groupes 14 et 15. La préparation d'analogues organométalliques de fonctions organiques telles que les alcènes, les alcynes, les diènes ou les cumulènes est un domaine de recherche en constante évolution. Concernant les hétéroalcènes, l'étude comparative de la réactivité des espèces doublement liées >Ge=C< et >Sn=C< avec les quinones a montré dans certains cas une différence notable de comportement chimique au sein de ces espèces. Ces résultats constituent par ailleurs une contribution à la synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques du germanium ou de l'étain, dont les voies d'accès sont encore limitées. L'action de la 1,4-naphtoquinone et de la 5-méthoxy-1,4-naphtoquinone sur le germène Mes2Ge=CR2 a permis d'accéder aux dérivés du type ortho-quinodiméthane, qui se sont avérés d'excellents précurseurs d'endoperoxydes, composés à interêt biologique potentiel. Dans le domaine des hétéroallènes, dérivés à deux doubles liaisons cumulées contenant deux éléments lourds, le phosphagermaallène Tip(t-Bu)Ge=C=PMes* a montré une réactivité importante et très variée envers les différents composés comportant le groupement carbonyle. Parmi les résultats les plus notables, la réaction de cycloaddition [3+2] avec l'acétylènedicarboxylate de méthyle conduit à un carbène très réactif qui peut être piégé par un excès d'acétylénique ou s'insérer dans une liaison C-H d'un groupe isopropyle du Tip." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 11/12/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie moléculaire En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/690/

Iridium(III)-NHC complexes containing vectors as anti-cancer agents for photodynamic therapy application / Xue Qin  

Public ISBD Titre : Iridium(III)-NHC complexes containing vectors as anti-cancer agents for photodynamic therapy application Titre original : Complexes d'iridium (III) NHC contenant des vecteurs en tant qu'agents anticancéreux pour une application de thérapie photodynamique Type de document : texte imprimé Auteurs : Xue Qin, Auteur ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : COMPLEXES D'IRIDIUM  LIGAND NHCPYRIDINE  THERAPY PHOTODYNAMIc Résumé : "In this work of thesis, we have designed, synthesized and characterized three original series of iridium(III) complexes containing different functional vectors covalently connected to a NHCpyridine ligand and various phenylpyridine or analogs ligands. Their photophysical properties and potential anticancer activities as PDT agents have been studied. The first group represents a family of iridium(III)-NHC complexes a biotin moiety. The lipophilicity and photophysical properties of these complexes are regulated by modification of the structures of the C^N ligands. The in vitro cytotoxicity and photodynamic activities of the iridium(?) complexes against normal cell line NIH3T3 and cancerous cell line T24 human bladder cancer were evaluated. The cytotoxicity of these complexes is increased substantially upon 458 nm light irradiation, and their cytotoxicity and photodynamic activity correlate with their lipophilicity and photophysical properties. The more photodynamic active and selective complexes were further evaluated against various cancer cell lines and non-cancerous cell lines. These complexes exhibit the most potent anticancer activity toward the T24 cell line. The second family of iridium(III)-NHC complexes contains a salirasib moiety. All these complexes display better anticancer activity against all the cancer cell lines than the biotin-containing Iridium(?) complexes because of the introduction of the more lipophilic salirasib ligand. Due to the rich photophysical properties of these complexes, some of them display very interesting photodynamic anticancer activities after activation by irradiation at 458nm. Among the tested cell lines, these complexes show the most anticancer and PDT potency with high selectivity against Mia PaCa2 pancreatic cell line. Another series of iridium(?) NHC complexes was synthesized by introducing a cholecalciferol moiety. Unfortunately, a degradation happened to some of these complexes after a period of time of light exposures. Therefore, keeping away from light is a key point for the synthesis and storage of these VD3-containing iridium(?) complexes. These complexes will be re-synthesized and characterized in the future and their potential anticancer activity will be studied. Taking into account the photophysical studies of the three series of iridium complexes, the complexes bearing the same C^N ligands exhibit the similar maximum absorption wavelength and have the same emission trend spectrum when excited at the corresponding wavelength. In a word, the photophysical properties of these iridium complexes mainly depend on the C^N ligands. In addition, the functional vectors that could target receptors expressed on specific tumors will lead to better selectivity towards cancer cells with limited side effects to normal cells. Our study provides a promising approach for developing a safe and effective PDT agents. We then examined biochemical and biophysical aspects about the signaling pathway into a mechanistic model MCF7 cells to advance our understanding of the mechanism of action of the iridium(?) complexes. The mechanism study indicates that the complexes follow caspases-dependent and independent apoptotic pathway. The Fas-induced apoptosis pathway was investigated by using MCF7 breast carcinoma cells or MCF7 cells expressing Fas alone or Fas plus Bcl-xL. In addition, Bcl-xL does not seem to show a protective effect against complexes ?-12g,k and ?-3e,k." "Dans ce travail de thèse, nous avons conçu, synthétisé et caractérisé trois séries originales de complexes d'iridium(III) contenant différents vecteurs fonctionnels liés de manière covalente à un ligand NHCpyridine et divers ligands phénylpyridine ou analogues. Leurs propriétés photophysiques et leurs activités anticancéreuses potentielles en tant qu'agents PDT ont été étudiées. Le premier groupe représente une famille de complexes iridium (III)-NHC comportant une biotine. La lipophilie et les propriétés photophysiques de ces complexes sont régulées par la modification des structures des ligands C^N. La cytotoxicité in vitro et les activités photodynamiques des complexes d'iridium (?) sur la lignée cellulaire normale NIH3T3 et la lignée cellulaire cancéreuse T24 du cancer de la vessie humaine ont été évaluées. La cytotoxicité de ces complexes est considérablement augmentée sous irradiation lumineuse à 458 nm, et leur cytotoxicité et leur activité photodynamique sont en corrélation avec leur lipophilie et leurs propriétés photophysiques. Les complexes actifs et sélectifs les plus photodynamiques ont été évalués plus en détail sur diverses lignées cellulaires cancéreuses et non cancéreuses. Ces complexes présentent l'activité anticancéreuse la plus puissante sur la lignée cellulaire T24. La deuxième famille de complexes iridium(III)-NHC contient un dérivé du salirasib. Tous ces complexes présentent une meilleure activité anticancéreuse sur toutes les lignées cellulaires cancéreuses que les complexes Iridium(?) contenant de la biotine en raison de l'introduction du ligand salirasib plus lipophile. En raison des riches propriétés photophysiques de ces complexes, certains d'entre eux présentent des activités anticancéreuses photodynamiques très intéressantes après activation par irradiation à 458nm. Parmi les lignées cellulaires testées, ces complexes présentent la meilleure activité anticancéreuse et PDT avec une sélectivité élevée sur la lignée cellulaire pancréatique Mia PaCa2. Une autre série de complexes iridium(III) NHC a été synthétisée en introduisant un dérivé cholécalciférol. Malheureusement, une dégradation s'est produite sur certains de ces complexes après une période d'exposition à la lumière. Par conséquent, la protection de la lumière est un point clé pour la synthèse et le stockage de ces complexes d'iridium(?) contenant de la VD3. Ces complexes seront re-synthétisés et caractérisés à l'avenir et leur activité anticancéreuse potentielle sera étudiée. Compte tenu des études photophysiques des trois séries de complexes d'iridium, les complexes portant les mêmes ligands C^N présentent la même longueur d'onde d'absorption maximale et ont la même type de spectre de d'émission lorsqu'ils sont excités à la longueur d'onde correspondante. En un mot, les propriétés photophysiques de ces complexes d'iridium dépendent principalement des ligands C^N. De plus, les vecteurs fonctionnels qui pourraient cibler des récepteurs exprimés sur des tumeurs spécifiques conduiront à une meilleure sélectivité envers les cellules cancéreuses avec des effets secondaires limités sur les cellules normales. Notre étude fournit une approche prometteuse pour le développement d'agents PDT sûrs et efficaces. Nous avons ensuite examiné les aspects biochimiques et biophysiques de la voie de signalisation dans un modèle mécaniste de cellules MCF7 pour faire progresser notre compréhension du mécanisme d'action des complexes d'iridium(?). L'étude du mécanisme indique que les complexes suivent une voie apoptotique indépendante et dépendante des caspases. La voie de l'apoptose induite par Fas a été étudiée en utilisant des cellules de carcinome du sein MCF7 ou des cellules MCF7 exprimant Fas seul ou Fas plus Bcl-xL. De plus, BclxL ne semble pas montrer d'effet protecteur contre ces complexes." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université toulouse 3 Date_soutenance : 17/09/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30173 Iridium(III)-NHC complexes containing vectors as anti-cancer agents for photodynamic therapy application = Complexes d'iridium (III) NHC contenant des vecteurs en tant qu'agents anticancéreux pour une application de thérapie photodynamique [texte imprimé] / Xue Qin, Auteur ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Anglais (eng) Tags : COMPLEXES D'IRIDIUM  LIGAND NHCPYRIDINE  THERAPY PHOTODYNAMIc Résumé : "In this work of thesis, we have designed, synthesized and characterized three original series of iridium(III) complexes containing different functional vectors covalently connected to a NHCpyridine ligand and various phenylpyridine or analogs ligands. Their photophysical properties and potential anticancer activities as PDT agents have been studied. The first group represents a family of iridium(III)-NHC complexes a biotin moiety. The lipophilicity and photophysical properties of these complexes are regulated by modification of the structures of the C^N ligands. The in vitro cytotoxicity and photodynamic activities of the iridium(?) complexes against normal cell line NIH3T3 and cancerous cell line T24 human bladder cancer were evaluated. The cytotoxicity of these complexes is increased substantially upon 458 nm light irradiation, and their cytotoxicity and photodynamic activity correlate with their lipophilicity and photophysical properties. The more photodynamic active and selective complexes were further evaluated against various cancer cell lines and non-cancerous cell lines. These complexes exhibit the most potent anticancer activity toward the T24 cell line. The second family of iridium(III)-NHC complexes contains a salirasib moiety. All these complexes display better anticancer activity against all the cancer cell lines than the biotin-containing Iridium(?) complexes because of the introduction of the more lipophilic salirasib ligand. Due to the rich photophysical properties of these complexes, some of them display very interesting photodynamic anticancer activities after activation by irradiation at 458nm. Among the tested cell lines, these complexes show the most anticancer and PDT potency with high selectivity against Mia PaCa2 pancreatic cell line. Another series of iridium(?) NHC complexes was synthesized by introducing a cholecalciferol moiety. Unfortunately, a degradation happened to some of these complexes after a period of time of light exposures. Therefore, keeping away from light is a key point for the synthesis and storage of these VD3-containing iridium(?) complexes. These complexes will be re-synthesized and characterized in the future and their potential anticancer activity will be studied. Taking into account the photophysical studies of the three series of iridium complexes, the complexes bearing the same C^N ligands exhibit the similar maximum absorption wavelength and have the same emission trend spectrum when excited at the corresponding wavelength. In a word, the photophysical properties of these iridium complexes mainly depend on the C^N ligands. In addition, the functional vectors that could target receptors expressed on specific tumors will lead to better selectivity towards cancer cells with limited side effects to normal cells. Our study provides a promising approach for developing a safe and effective PDT agents. We then examined biochemical and biophysical aspects about the signaling pathway into a mechanistic model MCF7 cells to advance our understanding of the mechanism of action of the iridium(?) complexes. The mechanism study indicates that the complexes follow caspases-dependent and independent apoptotic pathway. The Fas-induced apoptosis pathway was investigated by using MCF7 breast carcinoma cells or MCF7 cells expressing Fas alone or Fas plus Bcl-xL. In addition, Bcl-xL does not seem to show a protective effect against complexes ?-12g,k and ?-3e,k." "Dans ce travail de thèse, nous avons conçu, synthétisé et caractérisé trois séries originales de complexes d'iridium(III) contenant différents vecteurs fonctionnels liés de manière covalente à un ligand NHCpyridine et divers ligands phénylpyridine ou analogues. Leurs propriétés photophysiques et leurs activités anticancéreuses potentielles en tant qu'agents PDT ont été étudiées. Le premier groupe représente une famille de complexes iridium (III)-NHC comportant une biotine. La lipophilie et les propriétés photophysiques de ces complexes sont régulées par la modification des structures des ligands C^N. La cytotoxicité in vitro et les activités photodynamiques des complexes d'iridium (?) sur la lignée cellulaire normale NIH3T3 et la lignée cellulaire cancéreuse T24 du cancer de la vessie humaine ont été évaluées. La cytotoxicité de ces complexes est considérablement augmentée sous irradiation lumineuse à 458 nm, et leur cytotoxicité et leur activité photodynamique sont en corrélation avec leur lipophilie et leurs propriétés photophysiques. Les complexes actifs et sélectifs les plus photodynamiques ont été évalués plus en détail sur diverses lignées cellulaires cancéreuses et non cancéreuses. Ces complexes présentent l'activité anticancéreuse la plus puissante sur la lignée cellulaire T24. La deuxième famille de complexes iridium(III)-NHC contient un dérivé du salirasib. Tous ces complexes présentent une meilleure activité anticancéreuse sur toutes les lignées cellulaires cancéreuses que les complexes Iridium(?) contenant de la biotine en raison de l'introduction du ligand salirasib plus lipophile. En raison des riches propriétés photophysiques de ces complexes, certains d'entre eux présentent des activités anticancéreuses photodynamiques très intéressantes après activation par irradiation à 458nm. Parmi les lignées cellulaires testées, ces complexes présentent la meilleure activité anticancéreuse et PDT avec une sélectivité élevée sur la lignée cellulaire pancréatique Mia PaCa2. Une autre série de complexes iridium(III) NHC a été synthétisée en introduisant un dérivé cholécalciférol. Malheureusement, une dégradation s'est produite sur certains de ces complexes après une période d'exposition à la lumière. Par conséquent, la protection de la lumière est un point clé pour la synthèse et le stockage de ces complexes d'iridium(?) contenant de la VD3. Ces complexes seront re-synthétisés et caractérisés à l'avenir et leur activité anticancéreuse potentielle sera étudiée. Compte tenu des études photophysiques des trois séries de complexes d'iridium, les complexes portant les mêmes ligands C^N présentent la même longueur d'onde d'absorption maximale et ont la même type de spectre de d'émission lorsqu'ils sont excités à la longueur d'onde correspondante. En un mot, les propriétés photophysiques de ces complexes d'iridium dépendent principalement des ligands C^N. De plus, les vecteurs fonctionnels qui pourraient cibler des récepteurs exprimés sur des tumeurs spécifiques conduiront à une meilleure sélectivité envers les cellules cancéreuses avec des effets secondaires limités sur les cellules normales. Notre étude fournit une approche prometteuse pour le développement d'agents PDT sûrs et efficaces. Nous avons ensuite examiné les aspects biochimiques et biophysiques de la voie de signalisation dans un modèle mécaniste de cellules MCF7 pour faire progresser notre compréhension du mécanisme d'action des complexes d'iridium(?). L'étude du mécanisme indique que les complexes suivent une voie apoptotique indépendante et dépendante des caspases. La voie de l'apoptose induite par Fas a été étudiée en utilisant des cellules de carcinome du sein MCF7 ou des cellules MCF7 exprimant Fas seul ou Fas plus Bcl-xL. De plus, BclxL ne semble pas montrer d'effet protecteur contre ces complexes." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université toulouse 3 Date_soutenance : 17/09/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30173

Complexes Iridium(III)-NHC avec des vecteurs spécifiques comme agents théranostiques pour la thérapie photodynamique / Xing Wang  

Public ISBD Titre : Complexes Iridium(III)-NHC avec des vecteurs spécifiques comme agents théranostiques pour la thérapie photodynamique Type de document : texte imprimé Auteurs : Xing Wang, Auteur ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : LUMINESCENCE  COMPLEXES D’IRIDIUM (III)  NHC  VECTEURS  THÉRAPIE PHOTODYNAMIQUES Résumé : "Dans ce travail de thèse, deux groupes de complexes d'iridium(III) luminescents incorporant de la phénylpyridine (ppy) ou des analogues (ligand C^N) et un ligand NHCpyridine incluant un vecteur lié de manière covalente au NHC, afin d'obtenir des activités anticancéreuses PDT prononcées et spécifiques, ont été préparés et entièrement caractérisés. Le premier groupe représente une famille de complexes cationiques iridium(III)-NHC-PSMA contenant différents ligands C^N. Les complexes ont été synthétisés et caractérisés, leurs propriétés photophysiques et les activités photodynamiques anticancéreuses associées ont été évaluées. La nature chimique de la famille de complexes peut être facilement modulée par des variations chimiques des ligands C^N coordonnés, ce qui permet de régler des propriétés telles que la lipophilie et la solubilité, ainsi que les caractéristiques photoluminescentes. La lipophilie et l'absorption sont en corrélation directe avec l'activité (photo)cytotoxique contre les cellules cancéreuses. La (photo)cytotoxicité in vitro de tous les complexes contre des lignées cellulaires de cancer de la prostate PC-3 et des cellules non cancéreuses a été obtenue. Sur la base des résultats, quatre d'entre eux ont été choisis pour être étudiés plus en profondeur. En raison de l'introduction d'une fraction d'inhibiteur ciblant la PSMA, qui est l'une des cibles les plus attrayantes pour le cancer de la prostate, nous nous sommes concentrés sur plusieurs types de lignées cellulaires de cancer de la prostate, y compris deux lignées cellulaires PSMA-positives (+) (C4-2B et 22RV1), et deux lignées cellulaires PSMA-négatives (-) (PC-3 et DU145). Comme lignées cellulaires non tumorales, deux types de lignées cellulaires (NIH/3T3 et MC3T3) ont également été évaluées. Ces complexes ont démontré une affinité et une sélectivité élevées pour la PSMA sur les cellules PSMA (+), et ont également une sélectivité élevée envers les lignées cellulaires prostatiques. En raison des excellentes propriétés d'absorption à la longueur d'onde de 450 nm, la photocytotoxicité de ces complexes a été augmentée de manière substantielle lors d'une irradiation lumineuse à 458 nm, ce qui suggère leur fort potentiel en tant qu'agents anticancéreux spécifiques de la prostate pour la thérapie photodynamique. De plus, pour les complexes contenant différents ligands C^N, plus la valeur Log P (lipophilie) est élevée, plus la sélectivité du complexe est grande. La deuxième famille de complexes concerne les complexes cationiques iridium(III)-NHC-Fc contenant différents ligands C^N. Les treize complexes ont été synthétisés et caractérisés, leurs propriétés photophysiques et les activités photodynamiques anticancéreuses associées ont été évaluées." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 15/10/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30172 Complexes Iridium(III)-NHC avec des vecteurs spécifiques comme agents théranostiques pour la thérapie photodynamique [texte imprimé] / Xing Wang, Auteur ; Heinz Gornitzka, Directeur de thèse ; Catherine Hemmert, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : LUMINESCENCE  COMPLEXES D’IRIDIUM (III)  NHC  VECTEURS  THÉRAPIE PHOTODYNAMIQUES Résumé : "Dans ce travail de thèse, deux groupes de complexes d'iridium(III) luminescents incorporant de la phénylpyridine (ppy) ou des analogues (ligand C^N) et un ligand NHCpyridine incluant un vecteur lié de manière covalente au NHC, afin d'obtenir des activités anticancéreuses PDT prononcées et spécifiques, ont été préparés et entièrement caractérisés. Le premier groupe représente une famille de complexes cationiques iridium(III)-NHC-PSMA contenant différents ligands C^N. Les complexes ont été synthétisés et caractérisés, leurs propriétés photophysiques et les activités photodynamiques anticancéreuses associées ont été évaluées. La nature chimique de la famille de complexes peut être facilement modulée par des variations chimiques des ligands C^N coordonnés, ce qui permet de régler des propriétés telles que la lipophilie et la solubilité, ainsi que les caractéristiques photoluminescentes. La lipophilie et l'absorption sont en corrélation directe avec l'activité (photo)cytotoxique contre les cellules cancéreuses. La (photo)cytotoxicité in vitro de tous les complexes contre des lignées cellulaires de cancer de la prostate PC-3 et des cellules non cancéreuses a été obtenue. Sur la base des résultats, quatre d'entre eux ont été choisis pour être étudiés plus en profondeur. En raison de l'introduction d'une fraction d'inhibiteur ciblant la PSMA, qui est l'une des cibles les plus attrayantes pour le cancer de la prostate, nous nous sommes concentrés sur plusieurs types de lignées cellulaires de cancer de la prostate, y compris deux lignées cellulaires PSMA-positives (+) (C4-2B et 22RV1), et deux lignées cellulaires PSMA-négatives (-) (PC-3 et DU145). Comme lignées cellulaires non tumorales, deux types de lignées cellulaires (NIH/3T3 et MC3T3) ont également été évaluées. Ces complexes ont démontré une affinité et une sélectivité élevées pour la PSMA sur les cellules PSMA (+), et ont également une sélectivité élevée envers les lignées cellulaires prostatiques. En raison des excellentes propriétés d'absorption à la longueur d'onde de 450 nm, la photocytotoxicité de ces complexes a été augmentée de manière substantielle lors d'une irradiation lumineuse à 458 nm, ce qui suggère leur fort potentiel en tant qu'agents anticancéreux spécifiques de la prostate pour la thérapie photodynamique. De plus, pour les complexes contenant différents ligands C^N, plus la valeur Log P (lipophilie) est élevée, plus la sélectivité du complexe est grande. La deuxième famille de complexes concerne les complexes cationiques iridium(III)-NHC-Fc contenant différents ligands C^N. Les treize complexes ont été synthétisés et caractérisés, leurs propriétés photophysiques et les activités photodynamiques anticancéreuses associées ont été évaluées." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 15/10/2021 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.fr/2021TOU30172

Synthesis of N-heterocyclic carbene gold(I) complexes: Towards the development of new organometallic drugs / Luca Boselli  

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