| Titre : |
Synthèse, dérivation et évaluation de pharmacophores hybrides Alcynyl-TriAzolyCarbinols N-glycosylés |
| Titre original : |
Synthesis, derivatization, and evaluation of N-glycosy lated Alkynyl-TriAzolyCarbinol hybrid pharmacophores |
| Type de document : |
texte imprimé |
| Auteurs : |
Oukessou, Mohamed, Auteur ; Remi Chauvin, Directeur de thèse ; El Mestafa El Hadrami, Directeur de thèse |
| Année de publication : |
2014 |
| Langues : |
Français (fre) |
| Tags : |
ALCOOLS PROPARGYLIQUES ALCENYL-ALCYNYLCARBINOLS AZOTURES DE GLYCOSYLE CARBENIUM CATALYSE AU CUIVRE CATION TRITYLE CHIMIE CLIC CHIMIE DES SUCRES CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3 DIALCYNYLCARBINOLS ÉPONGE MARINE INHIBITION ENZYMATIQUE PETROSIACETYLENES PHARMACOPHORES REACTION DE HUISGEN TRIAZOLES 3
PROPARGYLIC ALCOHOLS ALCENYL-ALKYNYLKAMINES GLYCOL AZIDES COPPER CATALYSIS TRITYL CATION CLICK CHEMISTRY SUGAR CHEMISTRY 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION DIALCYNYLKAMINES MARINE SPONGE ENZYMATIC INHIBITION HUISGEN REACTION TRIAZOLES 3 |
| Résumé : |
"La fonction alcényl-alcynylcarbinol (AAC) est un pharmacophore clé rencontré dans des produits naturels extraits d'éponges marines, les pétrosiacétylènes, aux propriétés biologiques multiples, en particulier une cytotoxicité remarquable sur les cellules tumorales. Le noyau 1H-1,2,3-triazole (TA) est par ailleurs un motif peptido-mimétique bien identifié dans des inhibiteurs enzymatiques, par exemple dans le Tazobacatam(r) vis-à-vis de bêtalactamases. La " fusion " -ou hybridation intime-et la glyco-conjugaison de ces deux pharmacophores est envisagée dans des structures inédites de type bis(1H-1,2,3triazolyl)carbinols (BTAC), alcynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), ou alcényltriazolylcarbinols (ATAC(e)) N-glycosylés. De telles molécules ont été synthétisées par réaction de Huisgen d'azotures de glycosyles, en position primaire ou anomérique du (D)ribose, (D)-galactose, ou (D)-glucose O-protégés, avec des substrats dialcynylcarbinols (DAC) et AAC diversement substitués en positions 1 et 3. Ces dipolarophiles de cycloaddition [2+3] se sont avérés réagir régio-sélectivement dans des conditions de chimie clic (CuSO4, 5 H2O + ascorbate de sodium, dans un mélange éthanol/eau). Le principe a été généralisé aux substrats trialcynylcarbinols, et la réactivité du produit tris(N-benzyl 1H-1,2,3triazolyl)carbinol, Taz3C-OH, a été étudiée. En présence d'anhydride trifluoroacétique, ce dernier carbinol conduit au cation tris(triazolyl)carbénium -appelé " cation trizyle " par analogie avec le cation trityle, dont la réactivité SN1 avec divers O-, N-, S- et C-nucléophiles s'est avérée sélectivement productrice de nouvelles structures, analogues hétérocycliques de dérivés du triphénylméthane connus ou non. Parmi les nouveaux composés décrits, certains ATAC et BTAC ont été sélectionnés et testés pour leur cytotoxicité sur cellules tumorales (adénocarcinome) et leur activité inhibitrice d'enzymes (a-glucosidase et sphingosine kinase). Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la sphingosine kinase SK1."
"The alkenyl-alkynylcarbinol function (AAC) is a key pharmacophore encountered in natural products extracted from marine sponges, the petrosiacetylenes, exhibiting various biological properties, and in particular a remarkable cytotoxicity on tumor cells. In a different context, the 1H-1,2,3-triazole (TA) core is a peptido-mimetic motif identified in several enzymatic inhitors, for example of beta-lactamases in the Tazobacatm(r) drug. The fusion -or intimate hybridization-and glyco-conjugation of these two pharmacophores is envisaged in unprecedented structures like N-glycosylated bis(1H-1,2,3 triazolyl)carbinols (BTACs), alkynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), or alkenyl-triazolylcarbinols (ATAC(e)). Such molecules were synthesized by Huisgen reaction of glycosyl azides, functional at the primary or anomeric position of O-protected (D)-ribose, (D)-galactose, or (D)-glucose units, with dialkynylcarbinols (DAC) and AAC substrates substituted in various manners at positions 1 and 3. These [2+3] cycloaddition dipolarophiles proved to react regio-selectively in standar click-chemistry conditions (CuSO4,5H2O + sodium ascorbate, in ethanol/water mixtures). The principle has been generalized to trialkynylcarbinol substrates, and the reactivity of the tris-(N-benzyl-1H-1,2,3-triazolyl)carbinol product, Taz3C-OH, was studied. In the presence of trifluoroacetic anhydride, the latter carbinol dissociates to the corresponding tris(triazolyl)carbenium - for which the term ''trizyl cation'' is coined, by analogy with the trityl cation-, whose SN1 reactivity with various O-, N-, S-and Cnucleophiles was found to selectively produce new structures, which are heterocyclic analogues of known or unknown triphenylmethane derivatives. Among the described new compounds, a few ATACs and BTACs were selected and tested for their inhibition activity towards enzymes (a-glucosidase and sphingosine kinase) or cytotoxicity towards tumor cells (adenocarcinome)." |
| Document : |
Thèse de Doctorat |
| Etablissement_delivrance : |
Université de Toulouse 3 |
| Date_soutenance : |
31/01/2014 |
| Ecole_doctorale : |
Sciences de la Matière (SdM) |
| Domaine : |
Chimie Moléculaire |
| En ligne : |
https://theses.fr/2014TOU30067 |
Synthèse, dérivation et évaluation de pharmacophores hybrides Alcynyl-TriAzolyCarbinols N-glycosylés = Synthesis, derivatization, and evaluation of N-glycosy lated Alkynyl-TriAzolyCarbinol hybrid pharmacophores [texte imprimé] / Oukessou, Mohamed, Auteur ; Remi Chauvin, Directeur de thèse ; El Mestafa El Hadrami, Directeur de thèse . - 2014. Langues : Français ( fre)
| Tags : |
ALCOOLS PROPARGYLIQUES ALCENYL-ALCYNYLCARBINOLS AZOTURES DE GLYCOSYLE CARBENIUM CATALYSE AU CUIVRE CATION TRITYLE CHIMIE CLIC CHIMIE DES SUCRES CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3 DIALCYNYLCARBINOLS ÉPONGE MARINE INHIBITION ENZYMATIQUE PETROSIACETYLENES PHARMACOPHORES REACTION DE HUISGEN TRIAZOLES 3
PROPARGYLIC ALCOHOLS ALCENYL-ALKYNYLKAMINES GLYCOL AZIDES COPPER CATALYSIS TRITYL CATION CLICK CHEMISTRY SUGAR CHEMISTRY 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION DIALCYNYLKAMINES MARINE SPONGE ENZYMATIC INHIBITION HUISGEN REACTION TRIAZOLES 3 |
| Résumé : |
"La fonction alcényl-alcynylcarbinol (AAC) est un pharmacophore clé rencontré dans des produits naturels extraits d'éponges marines, les pétrosiacétylènes, aux propriétés biologiques multiples, en particulier une cytotoxicité remarquable sur les cellules tumorales. Le noyau 1H-1,2,3-triazole (TA) est par ailleurs un motif peptido-mimétique bien identifié dans des inhibiteurs enzymatiques, par exemple dans le Tazobacatam(r) vis-à-vis de bêtalactamases. La " fusion " -ou hybridation intime-et la glyco-conjugaison de ces deux pharmacophores est envisagée dans des structures inédites de type bis(1H-1,2,3triazolyl)carbinols (BTAC), alcynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), ou alcényltriazolylcarbinols (ATAC(e)) N-glycosylés. De telles molécules ont été synthétisées par réaction de Huisgen d'azotures de glycosyles, en position primaire ou anomérique du (D)ribose, (D)-galactose, ou (D)-glucose O-protégés, avec des substrats dialcynylcarbinols (DAC) et AAC diversement substitués en positions 1 et 3. Ces dipolarophiles de cycloaddition [2+3] se sont avérés réagir régio-sélectivement dans des conditions de chimie clic (CuSO4, 5 H2O + ascorbate de sodium, dans un mélange éthanol/eau). Le principe a été généralisé aux substrats trialcynylcarbinols, et la réactivité du produit tris(N-benzyl 1H-1,2,3triazolyl)carbinol, Taz3C-OH, a été étudiée. En présence d'anhydride trifluoroacétique, ce dernier carbinol conduit au cation tris(triazolyl)carbénium -appelé " cation trizyle " par analogie avec le cation trityle, dont la réactivité SN1 avec divers O-, N-, S- et C-nucléophiles s'est avérée sélectivement productrice de nouvelles structures, analogues hétérocycliques de dérivés du triphénylméthane connus ou non. Parmi les nouveaux composés décrits, certains ATAC et BTAC ont été sélectionnés et testés pour leur cytotoxicité sur cellules tumorales (adénocarcinome) et leur activité inhibitrice d'enzymes (a-glucosidase et sphingosine kinase). Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la sphingosine kinase SK1."
"The alkenyl-alkynylcarbinol function (AAC) is a key pharmacophore encountered in natural products extracted from marine sponges, the petrosiacetylenes, exhibiting various biological properties, and in particular a remarkable cytotoxicity on tumor cells. In a different context, the 1H-1,2,3-triazole (TA) core is a peptido-mimetic motif identified in several enzymatic inhitors, for example of beta-lactamases in the Tazobacatm(r) drug. The fusion -or intimate hybridization-and glyco-conjugation of these two pharmacophores is envisaged in unprecedented structures like N-glycosylated bis(1H-1,2,3 triazolyl)carbinols (BTACs), alkynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), or alkenyl-triazolylcarbinols (ATAC(e)). Such molecules were synthesized by Huisgen reaction of glycosyl azides, functional at the primary or anomeric position of O-protected (D)-ribose, (D)-galactose, or (D)-glucose units, with dialkynylcarbinols (DAC) and AAC substrates substituted in various manners at positions 1 and 3. These [2+3] cycloaddition dipolarophiles proved to react regio-selectively in standar click-chemistry conditions (CuSO4,5H2O + sodium ascorbate, in ethanol/water mixtures). The principle has been generalized to trialkynylcarbinol substrates, and the reactivity of the tris-(N-benzyl-1H-1,2,3-triazolyl)carbinol product, Taz3C-OH, was studied. In the presence of trifluoroacetic anhydride, the latter carbinol dissociates to the corresponding tris(triazolyl)carbenium - for which the term ''trizyl cation'' is coined, by analogy with the trityl cation-, whose SN1 reactivity with various O-, N-, S-and Cnucleophiles was found to selectively produce new structures, which are heterocyclic analogues of known or unknown triphenylmethane derivatives. Among the described new compounds, a few ATACs and BTACs were selected and tested for their inhibition activity towards enzymes (a-glucosidase and sphingosine kinase) or cytotoxicity towards tumor cells (adenocarcinome)." |
| Document : |
Thèse de Doctorat |
| Etablissement_delivrance : |
Université de Toulouse 3 |
| Date_soutenance : |
31/01/2014 |
| Ecole_doctorale : |
Sciences de la Matière (SdM) |
| Domaine : |
Chimie Moléculaire |
| En ligne : |
https://theses.fr/2014TOU30067 |
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