Synthèse, dérivation et évaluation de pharmacophores hybrides Alcynyl-TriAzolyCarbinols N-glycosylés / Oukessou, Mohamed  

Public ISBD Titre : Synthèse, dérivation et évaluation de pharmacophores hybrides Alcynyl-TriAzolyCarbinols N-glycosylés Type de document : texte imprimé Auteurs : Oukessou, Mohamed, Auteur ; Remi Chauvin, Directeur de thèse Année de publication : 2014 Langues : Français (fre) Résumé : La fonction alcényl-alcynylcarbinol (AAC) est un pharmacophore clé rencontré dans des produits naturels extraits d'éponges marines, les pétrosiacétylènes, aux propriétés biologiques multiples, en particulier une cytotoxicité remarquable sur les cellules tumorales. Le noyau 1H-1,2,3-triazole (TA) est par ailleurs un motif peptido-mimétique bien identifié dans des inhibiteurs enzymatiques, par exemple dans le Tazobacatam(r) vis-à-vis de bêtalactamases. La " fusion " -ou hybridation intime-et la glyco-conjugaison de ces deux pharmacophores est envisagée dans des structures inédites de type bis(1H-1,2,3triazolyl)carbinols (BTAC), alcynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), ou alcényltriazolylcarbinols (ATAC(e)) N-glycosylés. De telles molécules ont été synthétisées par réaction de Huisgen d'azotures de glycosyles, en position primaire ou anomérique du (D)ribose, (D)-galactose, ou (D)-glucose O-protégés, avec des substrats dialcynylcarbinols (DAC) et AAC diversement substitués en positions 1 et 3. Ces dipolarophiles de cycloaddition [2+3] se sont avérés réagir régio-sélectivement dans des conditions de chimie clic (CuSO4, 5 H2O + ascorbate de sodium, dans un mélange éthanol/eau). Le principe a été généralisé aux substrats trialcynylcarbinols, et la réactivité du produit tris(N-benzyl 1H-1,2,3triazolyl)carbinol, Taz3C-OH, a été étudiée. En présence d'anhydride trifluoroacétique, ce dernier carbinol conduit au cation tris(triazolyl)carbénium -appelé " cation trizyle " par analogie avec le cation trityle, dont la réactivité SN1 avec divers O-, N-, S- et C-nucléophiles s'est avérée sélectivement productrice de nouvelles structures, analogues hétérocycliques de dérivés du triphénylméthane connus ou non. Parmi les nouveaux composés décrits, certains ATAC et BTAC ont été sélectionnés et testés pour leur cytotoxicité sur cellules tumorales (adénocarcinome) et leur activité inhibitrice d'enzymes (a-glucosidase et sphingosine kinase). Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la sphingosine kinase SK1. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 17/11/2014 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (université Toulouse III P. Sabatier) Domaine : Chimie moléculaire En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2387/ Synthèse, dérivation et évaluation de pharmacophores hybrides Alcynyl-TriAzolyCarbinols N-glycosylés [texte imprimé] / Oukessou, Mohamed, Auteur ; Remi Chauvin, Directeur de thèse . - 2014. Langues : Français (fre) Résumé : La fonction alcényl-alcynylcarbinol (AAC) est un pharmacophore clé rencontré dans des produits naturels extraits d'éponges marines, les pétrosiacétylènes, aux propriétés biologiques multiples, en particulier une cytotoxicité remarquable sur les cellules tumorales. Le noyau 1H-1,2,3-triazole (TA) est par ailleurs un motif peptido-mimétique bien identifié dans des inhibiteurs enzymatiques, par exemple dans le Tazobacatam(r) vis-à-vis de bêtalactamases. La " fusion " -ou hybridation intime-et la glyco-conjugaison de ces deux pharmacophores est envisagée dans des structures inédites de type bis(1H-1,2,3triazolyl)carbinols (BTAC), alcynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), ou alcényltriazolylcarbinols (ATAC(e)) N-glycosylés. De telles molécules ont été synthétisées par réaction de Huisgen d'azotures de glycosyles, en position primaire ou anomérique du (D)ribose, (D)-galactose, ou (D)-glucose O-protégés, avec des substrats dialcynylcarbinols (DAC) et AAC diversement substitués en positions 1 et 3. Ces dipolarophiles de cycloaddition [2+3] se sont avérés réagir régio-sélectivement dans des conditions de chimie clic (CuSO4, 5 H2O + ascorbate de sodium, dans un mélange éthanol/eau). Le principe a été généralisé aux substrats trialcynylcarbinols, et la réactivité du produit tris(N-benzyl 1H-1,2,3triazolyl)carbinol, Taz3C-OH, a été étudiée. En présence d'anhydride trifluoroacétique, ce dernier carbinol conduit au cation tris(triazolyl)carbénium -appelé " cation trizyle " par analogie avec le cation trityle, dont la réactivité SN1 avec divers O-, N-, S- et C-nucléophiles s'est avérée sélectivement productrice de nouvelles structures, analogues hétérocycliques de dérivés du triphénylméthane connus ou non. Parmi les nouveaux composés décrits, certains ATAC et BTAC ont été sélectionnés et testés pour leur cytotoxicité sur cellules tumorales (adénocarcinome) et leur activité inhibitrice d'enzymes (a-glucosidase et sphingosine kinase). Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la sphingosine kinase SK1. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 17/11/2014 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (université Toulouse III P. Sabatier) Domaine : Chimie moléculaire En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2387/

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