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Auteur Bernardes-Genisson, Vania |
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Faire une suggestion Affiner la rechercheInhA, cible pour de nouveaux antituberculeux : étude cristallographique, synthèse et évaluation d'inhibiteurs / Aurélien Chollet
Titre : InhA, cible pour de nouveaux antituberculeux : étude cristallographique, synthèse et évaluation d'inhibiteurs Type de document : texte imprimé Auteurs : Aurélien Chollet, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Christian Lherbet, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE INHA CRISTALLISATION ADDUIT INH-NADH TRICLOSAN CHIMIE MÉDICINALE AZAISOINDOLINONE GENZ10850 (GEQ) Résumé : "La tuberculose demeure un fléau dans le monde avec près de 8,6 millions de nouveaux cas et 1,3 million de décès en 2012. L'émergence de souches résistantes au traitement actuel met en évidence la nécessité de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles classes de composés chimiques. L'isoniazide est un antituberculeux de première ligne agissant comme une pro-drogue dont le métabolite actif vise principalement la protéine InhA. Cette protéine est une enzyme dépendante du cofacteur NADH et joue un rôle clé dans la biosynthèse des acides mycoliques, éléments essentiels de la paroi cellulaire mycobactérienne. De par cette spécificité, la protéine InhA est devenue une cible de choix dans la conception de nouveaux médicaments antituberculeux. Ainsi, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à résoudre la structure tridimensionnelle de la protéine InhA sous sa forme apo (sans ligand) et en présence de son cofacteur, NADH. Des essais de trempage du cristal InhA:NADH ont également été réalisés avec la forme active de l'isoniazide obtenue par voie chimique. Ces résultats ont alors mis en évidence la fixation préférentielle de l'adduit céto amide de configuration 4S, formé en dehors du site actif d'InhA. De façon opportuniste, nous avons également obtenu une orientation originale du triclosan, molécule antibactérienne à large spectre ciblant la protéine InhA, permettant ainsi de guider la conception vers de nouveaux dérivés. Nous avons par ailleurs développé une stratégie de synthèse s'appuyant sur le motif azaisoindolinone préalablement identifié comme potentiellement actif à la fois sur l'inhibition de l'activité enzymatique de la protéine InhA et également sur la croissance de M. Tuberculosis. Parallèlement, nous nous sommes appuyés sur la structure du composé GENZ10850 pour développer des dérivés à la fois plus efficaces sur la protéine InhA et garantissant une activité ex vivo sur la souche mycobactérienne." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Univesrsité Toulouse 3 Date_soutenance : 09/10/2014 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie, biologie, santé (Sciences du vivant) En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2536/ InhA, cible pour de nouveaux antituberculeux : étude cristallographique, synthèse et évaluation d'inhibiteurs [texte imprimé] / Aurélien Chollet, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Christian Lherbet, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Français (fre)
Tags : TUBERCULOSE INHA CRISTALLISATION ADDUIT INH-NADH TRICLOSAN CHIMIE MÉDICINALE AZAISOINDOLINONE GENZ10850 (GEQ) Résumé : "La tuberculose demeure un fléau dans le monde avec près de 8,6 millions de nouveaux cas et 1,3 million de décès en 2012. L'émergence de souches résistantes au traitement actuel met en évidence la nécessité de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles classes de composés chimiques. L'isoniazide est un antituberculeux de première ligne agissant comme une pro-drogue dont le métabolite actif vise principalement la protéine InhA. Cette protéine est une enzyme dépendante du cofacteur NADH et joue un rôle clé dans la biosynthèse des acides mycoliques, éléments essentiels de la paroi cellulaire mycobactérienne. De par cette spécificité, la protéine InhA est devenue une cible de choix dans la conception de nouveaux médicaments antituberculeux. Ainsi, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à résoudre la structure tridimensionnelle de la protéine InhA sous sa forme apo (sans ligand) et en présence de son cofacteur, NADH. Des essais de trempage du cristal InhA:NADH ont également été réalisés avec la forme active de l'isoniazide obtenue par voie chimique. Ces résultats ont alors mis en évidence la fixation préférentielle de l'adduit céto amide de configuration 4S, formé en dehors du site actif d'InhA. De façon opportuniste, nous avons également obtenu une orientation originale du triclosan, molécule antibactérienne à large spectre ciblant la protéine InhA, permettant ainsi de guider la conception vers de nouveaux dérivés. Nous avons par ailleurs développé une stratégie de synthèse s'appuyant sur le motif azaisoindolinone préalablement identifié comme potentiellement actif à la fois sur l'inhibition de l'activité enzymatique de la protéine InhA et également sur la croissance de M. Tuberculosis. Parallèlement, nous nous sommes appuyés sur la structure du composé GENZ10850 pour développer des dérivés à la fois plus efficaces sur la protéine InhA et garantissant une activité ex vivo sur la souche mycobactérienne." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Univesrsité Toulouse 3 Date_soutenance : 09/10/2014 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie, biologie, santé (Sciences du vivant) En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2536/
Titre : Metallo-drugs as nitric oxide (NO•) and/or nitroxyl(HNO) donors : development of new agents and investigation of anticancer, antihypertensive and antituberculosis activities Type de document : texte imprimé Auteurs : Edinilton Muniz Carvalho, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Luiz Gonzaga de Franc?a Lopes, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : ANTIANGIOGENESIS CYCLAM HYDROXAMIC ACIDS IRON COMPLEXE NITRIC OXIDE NITROXYL OXIDATIVE ACTIVATION MECHANISMS TUBERCULOSIS VASODILATION Résumé : "Cancer, cardiovascular diseases and tuberculosis (TB) are major therapeutic challenges, for which various drug strategies have been developed, including the use of inorganic agents such as metallo-drugs and NO• (nitric oxide)/ HNO (nitroxyl). Within this prospect, the thesis objective addresses the design, synthesis, physical-chemical studies and biological evaluation of metal-based drugs capable of releasing NO• and/or HNO with pharmacological effects. Two types of organic platforms are thus envisaged as ligands in FeII/III complexes devised as potential sources of NO•/HNO: the spectator cyclam ligand (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane) and three reactive azine hydroxamic acid ligands (ArC(O)NHOH). The first chapter deals with the chemical reactivity of a trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2 complex, which is shown to decompose by releasing NO• under physiological pH and temperature conditions, the process being significantly accelerated upon light irradiation at 365 nm. In contrast, in vitro experiments in the presence of glutathione revealed that the same complex produces HNO. Angiogenesis studies showed that the complex is able to significantly inhibit the hypoxia-inducible factor (HIF-1a) induced by hypoxia or addition of a NO• donor (Spermine NONOate) in breast cancer cells: this result is consistent with a release of HNO by the nitrosyl complex. On the other hand, vasodilation assays using precontracted rat aortic rings revealed that the complex exhibits a relaxation IC50 of 910 nM, vs 24 nM for the reference drug, nitroprusside. The next chapters deal with the oxidation-promoted release of HNO from aromatic hydroxamic acids. Chapter 2 focuses on the oxidation mechanism of isonicotinoic, nicotinoic and pyrazinoic hydroxamic acids, mediated by potassium ferricyanide (K3[FeIII(CN)6]) in physiological pH conditions. It is shown that oxidative activation of aryl hydroxamic acids, mediated by FeIII, involves the production of the N,O-di(di)azinoylhydroxylamine intermediate with concomitant release of HNO, instead of the putative acyl nitroso species. The free hydroxamic acids were also evaluated for different biological activities and used as controls to be compared with iron complexes described in chapter 3. These pentacyanoferrate(II) complexes, Na3FeII(CN)5(ArCONHOH), initially devised as potential hybrid of isoniazid (INH, first-line anti-TB prodrug, for which the isonicotinoyl radical is the active metabolite) and delamanid (third-line anti-TB, for which HNO is the active metabolite), were synthesized and characterized by spectroscopic techniques, cyclic voltammetry, and DFT calculations. Using EPR and 1H NMR spectroscopy, oxidation of these FeII complexes with H2O2 was shown to result in the release of HNO and corresponding azinoic acids, through a likely intramolecular electron transfer. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 24/11/2020 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-03208714 Metallo-drugs as nitric oxide (NO•) and/or nitroxyl(HNO) donors : development of new agents and investigation of anticancer, antihypertensive and antituberculosis activities [texte imprimé] / Edinilton Muniz Carvalho, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Luiz Gonzaga de Franc?a Lopes, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Anglais (eng)
Tags : ANTIANGIOGENESIS CYCLAM HYDROXAMIC ACIDS IRON COMPLEXE NITRIC OXIDE NITROXYL OXIDATIVE ACTIVATION MECHANISMS TUBERCULOSIS VASODILATION Résumé : "Cancer, cardiovascular diseases and tuberculosis (TB) are major therapeutic challenges, for which various drug strategies have been developed, including the use of inorganic agents such as metallo-drugs and NO• (nitric oxide)/ HNO (nitroxyl). Within this prospect, the thesis objective addresses the design, synthesis, physical-chemical studies and biological evaluation of metal-based drugs capable of releasing NO• and/or HNO with pharmacological effects. Two types of organic platforms are thus envisaged as ligands in FeII/III complexes devised as potential sources of NO•/HNO: the spectator cyclam ligand (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane) and three reactive azine hydroxamic acid ligands (ArC(O)NHOH). The first chapter deals with the chemical reactivity of a trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2 complex, which is shown to decompose by releasing NO• under physiological pH and temperature conditions, the process being significantly accelerated upon light irradiation at 365 nm. In contrast, in vitro experiments in the presence of glutathione revealed that the same complex produces HNO. Angiogenesis studies showed that the complex is able to significantly inhibit the hypoxia-inducible factor (HIF-1a) induced by hypoxia or addition of a NO• donor (Spermine NONOate) in breast cancer cells: this result is consistent with a release of HNO by the nitrosyl complex. On the other hand, vasodilation assays using precontracted rat aortic rings revealed that the complex exhibits a relaxation IC50 of 910 nM, vs 24 nM for the reference drug, nitroprusside. The next chapters deal with the oxidation-promoted release of HNO from aromatic hydroxamic acids. Chapter 2 focuses on the oxidation mechanism of isonicotinoic, nicotinoic and pyrazinoic hydroxamic acids, mediated by potassium ferricyanide (K3[FeIII(CN)6]) in physiological pH conditions. It is shown that oxidative activation of aryl hydroxamic acids, mediated by FeIII, involves the production of the N,O-di(di)azinoylhydroxylamine intermediate with concomitant release of HNO, instead of the putative acyl nitroso species. The free hydroxamic acids were also evaluated for different biological activities and used as controls to be compared with iron complexes described in chapter 3. These pentacyanoferrate(II) complexes, Na3FeII(CN)5(ArCONHOH), initially devised as potential hybrid of isoniazid (INH, first-line anti-TB prodrug, for which the isonicotinoyl radical is the active metabolite) and delamanid (third-line anti-TB, for which HNO is the active metabolite), were synthesized and characterized by spectroscopic techniques, cyclic voltammetry, and DFT calculations. Using EPR and 1H NMR spectroscopy, oxidation of these FeII complexes with H2O2 was shown to result in the release of HNO and corresponding azinoic acids, through a likely intramolecular electron transfer. [...]" Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 24/11/2020 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-03208714
Titre : Conception, synthèse, étude de l'équilibre tautomérique et évaluation biologique de nouveaux analogues de l'adduit Isiniazide-NAD(H) comme inhibiteur d'InhA de Mycobacterium tuberculosis Type de document : texte imprimé Auteurs : Delaine, Tamara, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse Année de publication : 2007 Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE ISONIAZIDE INHIBITEUR D'INHA ADDUIT INH-NAD BISUBSTRAT TAUTOMERE CHAINE-CYCLE Résumé : "La résurgence de la tuberculose est due entre autre à l'apparition de souches résistantes aux antituberculeux comme l'isoniazide (INH). L'INH est une prodrogue qui a besoin d'être activée par l'enzyme KatG pour former avec le cofacteur NADH les adduits INH-NAD. Ces adduits inhibent l'enzyme InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de l'enveloppe mycobactérienne. Il est admis que de nombreuses résistances à l'INH sont dues à des mutations de katG. L'INH ne peut plus être activé, il est inactif sur InhA. Des molécules capables d'inhiber directement InhA sans étape d'activation sont de bons candidats à de nouveaux médicaments. Nous avons dans un premier temps, synthétisé des analogues simplifiés de l'adduit INH-NAD afin de contourner les problèmes de résistances liés à KatG. L'évaluation biologique de ces composés n'a pas montré d'inhibition significative ni de l'enzyme InhA, ni de la croissance mycobactérienne. Dans un second temps, nous avons développé une autre stratégie, appelée bisubstrat. L'ensemble des composés préparés a été testé sur l'inhibition d'InhA et de croissance de mycobactéries et a donné des résultats intéressants et prometteurs. Parallèlement nous nous sommes intéressés à l'étude de l'équilibre tautomérique des adduits INH-NAD. Nous avons étudié cet équilibre sur des modèles simplifiés des adduits avec des données expérimentales soutenues par des études de modélisation moléculaire. Enfin pour essayer de comprendre ce phénomène, nous avons réalisé des études d'interaction des différents adduits présents en solution avec InhA par docking et de dynamique moléculaire." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/10/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/49/ Conception, synthèse, étude de l'équilibre tautomérique et évaluation biologique de nouveaux analogues de l'adduit Isiniazide-NAD(H) comme inhibiteur d'InhA de Mycobacterium tuberculosis [texte imprimé] / Delaine, Tamara, Auteur ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse . - 2007.
Langues : Français (fre)
Tags : TUBERCULOSE ISONIAZIDE INHIBITEUR D'INHA ADDUIT INH-NAD BISUBSTRAT TAUTOMERE CHAINE-CYCLE Résumé : "La résurgence de la tuberculose est due entre autre à l'apparition de souches résistantes aux antituberculeux comme l'isoniazide (INH). L'INH est une prodrogue qui a besoin d'être activée par l'enzyme KatG pour former avec le cofacteur NADH les adduits INH-NAD. Ces adduits inhibent l'enzyme InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de l'enveloppe mycobactérienne. Il est admis que de nombreuses résistances à l'INH sont dues à des mutations de katG. L'INH ne peut plus être activé, il est inactif sur InhA. Des molécules capables d'inhiber directement InhA sans étape d'activation sont de bons candidats à de nouveaux médicaments. Nous avons dans un premier temps, synthétisé des analogues simplifiés de l'adduit INH-NAD afin de contourner les problèmes de résistances liés à KatG. L'évaluation biologique de ces composés n'a pas montré d'inhibition significative ni de l'enzyme InhA, ni de la croissance mycobactérienne. Dans un second temps, nous avons développé une autre stratégie, appelée bisubstrat. L'ensemble des composés préparés a été testé sur l'inhibition d'InhA et de croissance de mycobactéries et a donné des résultats intéressants et prometteurs. Parallèlement nous nous sommes intéressés à l'étude de l'équilibre tautomérique des adduits INH-NAD. Nous avons étudié cet équilibre sur des modèles simplifiés des adduits avec des données expérimentales soutenues par des études de modélisation moléculaire. Enfin pour essayer de comprendre ce phénomène, nous avons réalisé des études d'interaction des différents adduits présents en solution avec InhA par docking et de dynamique moléculaire." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/10/2007 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/49/
Titre : Pro-drogues antituberculeuses : Approches pour lutter contre les résistances et compréhension des mécanismes oxydatifs d’activation Type de document : texte imprimé Auteurs : Julie Laborde ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Céline Deraeve, Directeur de thèse Année de publication : 2016 Langues : Français (fre) Tags : TUBERCULOSE PRO-DROGUES ISONIAZIDE RESISTANCES MECANISMES OXYDATIFS D'ACTIVATION Résumé : "La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Malgré l'existence d'un traitement polychimiothérapeutique efficace, le nombre de cas de tuberculose incurable augmente sensiblement en raison de l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux traitements de 1ère, 2ème et 3ème intentions actuellement disponibles. Parmi les antibiotiques spécifiques de la tuberculose, nous nous intéressons plus particulièrement, dans le cadre de cette thèse, aux pro-drogues isoniazide et éthionamide. Ces deux médicaments ciblent l'enzyme InhA du Mycobacterium tuberculosis, qui est impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne. Les principales résistances de Mycobacterium tuberculosis à ces pro-drogues résident en un défaut des enzymes responsables de l'activation de ces médicaments à l'intérieur du pathogène. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier différentes approches originales visant à contourner ces résistances. La première stratégie consiste à concevoir des pro-drogues hybrides d'isoniazide et d'éthionamide qui pourraient être activées indifféremment par KatG et EthA. KatG est la catalase-peroxydase responsable de l'activation de l'isoniazide, et EthA la mono-oxygénase à flavine qui active l'éthionamide. Les chances de bio-activation de ces nouvelles molécules seraient donc supérieures même si l'une des deux enzymes est mutée. La deuxième stratégie examinée consiste à synthétiser des molécules capables d'être activées par l'enzyme KatG mutée qui reste fonctionnelle. Nous avons alors préparé des molécules analogues de l'isoniazide qui pourraient être éventuellement reconnues et activées par une KatG mutée montrant une modification du potentiel d'oxydation ou de la structure protéique. La dernière stratégie étudiée consiste à synthétiser des molécules qui ne nécessitent pas d'être activées par une enzyme pour exercer leur action mais simplement par des agents oxydants endogènes. En se basant sur une molécule décrite dans la littérature par nos collaborateurs brésiliens, le complexe d'isoniazide-fer(II) ((isoniazide)pentacyanoferrate(II) de sodium), nous avons synthétisé différents analogues de ce complexe en faisant varier le ligand et avons évalué par RPE leur capacité à générer des radicaux. Cette étude de relation structure-réactivité a permis de mieux comprendre le mécanisme d'activation de ces complexes en présence de H2O2. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au mécanisme d'activation des pro-drogues isoniazide et éthionamide. Même si ces molécules sont utilisées depuis plus de 50 ans dans le traitement de la tuberculose, leur mécanisme d'activation d'un point de vue chimique est très mal décrit. Dans la mycobactérie, ces pro-drogues, une fois activées, forment un adduit avec le cofacteur NAD(H) donnant ainsi l'inhibiteur ultime de l'enzyme InhA. Dans le cas de l'isoniazide, nous avons utilisé le système biomimétique mis en place dans l'équipe pour étudier son mécanisme d'activation d'un point de vue moléculaire. Dans le cas de l'éthionamide, nous avons développé un système chimique biomimétique qui, pour la première fois, a conduit à la formation de l'adduit éthionamide-NAD+ in vitro. Grâce au succès de cette approche et à la caractérisation des intermédiaires et métabolites formés, nous avons pu proposer un mécanisme d'oxydation moléculaire de l'éthionamide entièrement original, s'affranchissant de l'intermédiaire clé acide sulfinique évoqué jusque-là dans la littérature sans aucune preuve expérimentale." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 18/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie organique Localisation : LCC En ligne : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01548280 Pro-drogues antituberculeuses : Approches pour lutter contre les résistances et compréhension des mécanismes oxydatifs d’activation [texte imprimé] / Julie Laborde ; Bernardes-Genisson, Vania, Directeur de thèse ; Céline Deraeve, Directeur de thèse . - 2016.
Langues : Français (fre)
Tags : TUBERCULOSE PRO-DROGUES ISONIAZIDE RESISTANCES MECANISMES OXYDATIFS D'ACTIVATION Résumé : "La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Malgré l'existence d'un traitement polychimiothérapeutique efficace, le nombre de cas de tuberculose incurable augmente sensiblement en raison de l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux traitements de 1ère, 2ème et 3ème intentions actuellement disponibles. Parmi les antibiotiques spécifiques de la tuberculose, nous nous intéressons plus particulièrement, dans le cadre de cette thèse, aux pro-drogues isoniazide et éthionamide. Ces deux médicaments ciblent l'enzyme InhA du Mycobacterium tuberculosis, qui est impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne. Les principales résistances de Mycobacterium tuberculosis à ces pro-drogues résident en un défaut des enzymes responsables de l'activation de ces médicaments à l'intérieur du pathogène. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier différentes approches originales visant à contourner ces résistances. La première stratégie consiste à concevoir des pro-drogues hybrides d'isoniazide et d'éthionamide qui pourraient être activées indifféremment par KatG et EthA. KatG est la catalase-peroxydase responsable de l'activation de l'isoniazide, et EthA la mono-oxygénase à flavine qui active l'éthionamide. Les chances de bio-activation de ces nouvelles molécules seraient donc supérieures même si l'une des deux enzymes est mutée. La deuxième stratégie examinée consiste à synthétiser des molécules capables d'être activées par l'enzyme KatG mutée qui reste fonctionnelle. Nous avons alors préparé des molécules analogues de l'isoniazide qui pourraient être éventuellement reconnues et activées par une KatG mutée montrant une modification du potentiel d'oxydation ou de la structure protéique. La dernière stratégie étudiée consiste à synthétiser des molécules qui ne nécessitent pas d'être activées par une enzyme pour exercer leur action mais simplement par des agents oxydants endogènes. En se basant sur une molécule décrite dans la littérature par nos collaborateurs brésiliens, le complexe d'isoniazide-fer(II) ((isoniazide)pentacyanoferrate(II) de sodium), nous avons synthétisé différents analogues de ce complexe en faisant varier le ligand et avons évalué par RPE leur capacité à générer des radicaux. Cette étude de relation structure-réactivité a permis de mieux comprendre le mécanisme d'activation de ces complexes en présence de H2O2. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au mécanisme d'activation des pro-drogues isoniazide et éthionamide. Même si ces molécules sont utilisées depuis plus de 50 ans dans le traitement de la tuberculose, leur mécanisme d'activation d'un point de vue chimique est très mal décrit. Dans la mycobactérie, ces pro-drogues, une fois activées, forment un adduit avec le cofacteur NAD(H) donnant ainsi l'inhibiteur ultime de l'enzyme InhA. Dans le cas de l'isoniazide, nous avons utilisé le système biomimétique mis en place dans l'équipe pour étudier son mécanisme d'activation d'un point de vue moléculaire. Dans le cas de l'éthionamide, nous avons développé un système chimique biomimétique qui, pour la première fois, a conduit à la formation de l'adduit éthionamide-NAD+ in vitro. Grâce au succès de cette approche et à la caractérisation des intermédiaires et métabolites formés, nous avons pu proposer un mécanisme d'oxydation moléculaire de l'éthionamide entièrement original, s'affranchissant de l'intermédiaire clé acide sulfinique évoqué jusque-là dans la littérature sans aucune preuve expérimentale." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 18/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie organique Localisation : LCC En ligne : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01548280
