Trioxanes antiparasitaires : mécanisme d'action et nouvelles molécules biologiquement actives / Laurent, Sophie  

Public ISBD Titre : Trioxanes antiparasitaires : mécanisme d'action et nouvelles molécules biologiquement actives Titre original : Antiparasitic trioxanes : mechanism of action and new biologically active molecules Type de document : texte imprimé Auteurs : Laurent, Sophie, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Année de publication : 2006 Langues : Français (fre) Tags : ACTIVATION RÉDUCTRICE  ARTÉMISININE  HÈME  MALARIA  PALUDISME  PRAZIQUANTEL  SCHISTOSOMIASE  TRIOXANE REDUCTIVE ACTIVATION  ARTEMISININ  HEME  SCHISTOSOMIASIS  TRIOXANE Résumé : "La découverte de l'activité antipaludique et antischistosomiase de l'artémisinine, une molécule d'origine naturelle, extraite des feuilles d'une variété d'armoise chinoise, met en lumière une nouvelle famille de composés actifs : les trioxanes. Le faible rendement d'extraction de l'artémisinine en fait une molécule chère et son approvisionnement est actuellement insuffisant. Il est donc important de mettre au point de nouveaux analogues actifs sur la base de la compréhension, au niveau moléculaire, du mécanisme d'action de l'artémisinine et de ses dérivés. Les schistosomiases, maladies parasitaires dues à un trématode sanguin du genre Schistosoma, sont une des premières causes infectieuses de mortalité au monde. Actuellement, seul le praziquantel est utilisé pour le traitement de cette maladie et les cas de résistance se multiplient. En l'absence de vaccin, il est urgent de mettre au point de nouveaux médicaments schistosomicides peu coûteux et efficaces contre les souches résistantes. Dès les stades précoces de leur développement, les schistosomes digèrent l'hémoglobine de la personne infectée et forment des agrégats d'hème analogues au pigment malarique (l'hémozoïne). Les dérivés de l'artémisinine actifs sur Plasmodium présentent aussi une activité antischistosomiase notable en particulier lorsqu'ils sont utilisés en association avec le praziquantel. Sur la base de leur mécanisme d'action, de nouvelles molécules duales associant de façon covalente le motif 1,2,4-trioxane au motif pyrazino-isoquinoléine du praziquantel ont été synthétisées. Ces molécules, appelées trioxaquantels, sont en cours d'évaluation biologique sur schistosomes. La première partie du mémoire présente, dans un premier chapitre, un état de la compréhension du mécanisme d'action de l'artémisinine en tant que médicament antipaludique. Dans un second chapitre, une revue bibliographique décrit la chimiothérapie des schistosomiases, les problèmes de résistances et les stratégies actuelles et envisagées dans le traitement de la maladie. La deuxième partie présente l'étude du mécanisme d'action de quatre antipaludiques efficaces, l'acide artésunique et la trioxaquine DU1301 d'une part, et la 10-déoxoartémisinine et la 100-benzylpiperazinylartémisinine d'autre part. La troisième partie se divise en deux chapitres. Le premier concerne la conception de différents trioxaquantels. Le second porte sur la synthèse de chacun des quatre stéréoisomères, de manière énantiomériquement pure, d'un trioxaquantel.La dernière partie présente les évaluations biologiques de trois trioxaquantels, activités évaluées in vivo sur des souris infectées par Schistosoma mansoni." ""The discovery of the antimalarial and antischistosomiasis activity of artemisinin, a naturally occurring molecule extracted from the leaves of a variety of Chinese mugwort, highlights a new family of active compounds: trioxanes. The low extraction yield of artemisinin makes it an expensive molecule and its supply is currently insufficient. It is therefore important to develop new active analogues based on the understanding, at the molecular level, of the mechanism of action of artemisinin and its derivatives. Schistosomiasis, parasitic diseases caused by a blood trematode of the genus Schistosoma, is one of the leading infectious causes of mortality in the world. Currently, only praziquantel is used for the treatment of this disease and cases of resistance are increasing. In the absence of a vaccine, there is an urgent need to develop new inexpensive schistosomicidal drugs that are effective against resistant strains. From the early stages of their development, schistosomes digest the hemoglobin of the infected person and form heme aggregates similar to the malarial pigment (hemozoin). Artemisinin derivatives active on Plasmodium also exhibit notable antischistosomiasis activity, particularly when used in combination with praziquantel. Based on their mechanism of action, new dual molecules covalently associating the 1,2,4-trioxane motif with the pyrazinoisoquinoline motif of praziquantel have been synthesized. These molecules, called trioxaquantels, are currently undergoing biological evaluation on schistosomes. The first part of the thesis presents, in a first chapter, a state of understanding of the mechanism of action of artemisinin as an antimalarial drug. In the second chapter, a literature review describes chemotherapy for schistosomiasis, resistance issues, and current and proposed strategies for treating the disease. The second part presents a study of the mechanism of action of four effective antimalarials: artesunic acid and trioxaquine DU1301, and 10-deoxoartemisinin and 100-benzylpiperazinylartemisinin. The third part is divided into two chapters. The first concerns the design of different trioxaquantels. The second focuses on the synthesis of each of the four stereoisomers, in an enantiomerically pure form, of a trioxaquantel. The final part presents the biological evaluations of three trioxaquantels, their activities evaluated in vivo on mice infected with Schistosoma mansoni." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 13/10/2006 Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2006TOU30106 Trioxanes antiparasitaires : mécanisme d'action et nouvelles molécules biologiquement actives = Antiparasitic trioxanes : mechanism of action and new biologically active molecules [texte imprimé] / Laurent, Sophie, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - 2006. Langues : Français (fre) Tags : ACTIVATION RÉDUCTRICE  ARTÉMISININE  HÈME  MALARIA  PALUDISME  PRAZIQUANTEL  SCHISTOSOMIASE  TRIOXANE REDUCTIVE ACTIVATION  ARTEMISININ  HEME  SCHISTOSOMIASIS  TRIOXANE Résumé : "La découverte de l'activité antipaludique et antischistosomiase de l'artémisinine, une molécule d'origine naturelle, extraite des feuilles d'une variété d'armoise chinoise, met en lumière une nouvelle famille de composés actifs : les trioxanes. Le faible rendement d'extraction de l'artémisinine en fait une molécule chère et son approvisionnement est actuellement insuffisant. Il est donc important de mettre au point de nouveaux analogues actifs sur la base de la compréhension, au niveau moléculaire, du mécanisme d'action de l'artémisinine et de ses dérivés. Les schistosomiases, maladies parasitaires dues à un trématode sanguin du genre Schistosoma, sont une des premières causes infectieuses de mortalité au monde. Actuellement, seul le praziquantel est utilisé pour le traitement de cette maladie et les cas de résistance se multiplient. En l'absence de vaccin, il est urgent de mettre au point de nouveaux médicaments schistosomicides peu coûteux et efficaces contre les souches résistantes. Dès les stades précoces de leur développement, les schistosomes digèrent l'hémoglobine de la personne infectée et forment des agrégats d'hème analogues au pigment malarique (l'hémozoïne). Les dérivés de l'artémisinine actifs sur Plasmodium présentent aussi une activité antischistosomiase notable en particulier lorsqu'ils sont utilisés en association avec le praziquantel. Sur la base de leur mécanisme d'action, de nouvelles molécules duales associant de façon covalente le motif 1,2,4-trioxane au motif pyrazino-isoquinoléine du praziquantel ont été synthétisées. Ces molécules, appelées trioxaquantels, sont en cours d'évaluation biologique sur schistosomes. La première partie du mémoire présente, dans un premier chapitre, un état de la compréhension du mécanisme d'action de l'artémisinine en tant que médicament antipaludique. Dans un second chapitre, une revue bibliographique décrit la chimiothérapie des schistosomiases, les problèmes de résistances et les stratégies actuelles et envisagées dans le traitement de la maladie. La deuxième partie présente l'étude du mécanisme d'action de quatre antipaludiques efficaces, l'acide artésunique et la trioxaquine DU1301 d'une part, et la 10-déoxoartémisinine et la 100-benzylpiperazinylartémisinine d'autre part. La troisième partie se divise en deux chapitres. Le premier concerne la conception de différents trioxaquantels. Le second porte sur la synthèse de chacun des quatre stéréoisomères, de manière énantiomériquement pure, d'un trioxaquantel.La dernière partie présente les évaluations biologiques de trois trioxaquantels, activités évaluées in vivo sur des souris infectées par Schistosoma mansoni." ""The discovery of the antimalarial and antischistosomiasis activity of artemisinin, a naturally occurring molecule extracted from the leaves of a variety of Chinese mugwort, highlights a new family of active compounds: trioxanes. The low extraction yield of artemisinin makes it an expensive molecule and its supply is currently insufficient. It is therefore important to develop new active analogues based on the understanding, at the molecular level, of the mechanism of action of artemisinin and its derivatives. Schistosomiasis, parasitic diseases caused by a blood trematode of the genus Schistosoma, is one of the leading infectious causes of mortality in the world. Currently, only praziquantel is used for the treatment of this disease and cases of resistance are increasing. In the absence of a vaccine, there is an urgent need to develop new inexpensive schistosomicidal drugs that are effective against resistant strains. From the early stages of their development, schistosomes digest the hemoglobin of the infected person and form heme aggregates similar to the malarial pigment (hemozoin). Artemisinin derivatives active on Plasmodium also exhibit notable antischistosomiasis activity, particularly when used in combination with praziquantel. Based on their mechanism of action, new dual molecules covalently associating the 1,2,4-trioxane motif with the pyrazinoisoquinoline motif of praziquantel have been synthesized. These molecules, called trioxaquantels, are currently undergoing biological evaluation on schistosomes. The first part of the thesis presents, in a first chapter, a state of understanding of the mechanism of action of artemisinin as an antimalarial drug. In the second chapter, a literature review describes chemotherapy for schistosomiasis, resistance issues, and current and proposed strategies for treating the disease. The second part presents a study of the mechanism of action of four effective antimalarials: artesunic acid and trioxaquine DU1301, and 10-deoxoartemisinin and 100-benzylpiperazinylartemisinin. The third part is divided into two chapters. The first concerns the design of different trioxaquantels. The second focuses on the synthesis of each of the four stereoisomers, in an enantiomerically pure form, of a trioxaquantel. The final part presents the biological evaluations of three trioxaquantels, their activities evaluated in vivo on mice infected with Schistosoma mansoni." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 13/10/2006 Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2006TOU30106

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