Etude d'un modèle de neuropaludisme chez le rat et évaluation des effets pharmacologiques d'un candidat-médicament / Ndeye, Sokhna Keita Alassane

Public ISBD Titre : Etude d'un modèle de neuropaludisme chez le rat et évaluation des effets pharmacologiques d'un candidat-médicament Type de document : texte imprimé Auteurs : Ndeye, Sokhna Keita Alassane, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Babacar Faye, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : NEUROPALUDISME  MODÈLE ANIMAL  RAT SPRAGUE DAWLEY  P. BERGHEI K 173  TRAITEMENT ADJUVANT  ISOFLURANE Résumé : "Le neuropaludisme (NP) est la forme la plus mortelle du paludisme. C'est une complication neurologique observée uniquement dans les cas d'infection par Plasmodium falciparum, principalement chez les enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique Sub-saharienne, et les adultes non-immuns, notamment les femmes enceintes et les touristes visitant les zones d'endémie. Les signes cliniques sont à présent bien décrits (prostration, convulsions répétées, difficultés respiratoires, coma,...), mais les mécanismes physiopathologiques conduisant au NP sont encore mal définis. Leur élucidation est rendue difficile par la localisation cérébrale de la pathologie du vivant des patients et la faible disponibilité des données nécropsiques. Bien que l'accès aux tissus humains soit limité en nombre, les résultats d'autopsie ont permis d'établir que le NP résulte d'une séquestration des globules parasités au niveau de l'endothélium intra-vasculaire, associée à une forte réaction immunitaire. La stratégie de prise en charge du NP combine un traitement étiologique à base de dérivés d'artémisinine, ou de quinine et un traitement adjuvant symptomatique destiné à pallier à la défaillance multiorganique qui est à l'origine de l'issue fatale souvent observée. Le modèle de NP expérimental actuellement le plus utilisé est le modèle souris infecté par P. berghei ANKA. La pertinence de ce modèle est toutefois remise en cause en raison notamment des différences histo-pathologiques observées par rapport à la forme humaine. En effet, les souris manifestant les symptômes du NP ne présentent que très rarement le phénomène de séquestration, caractéristique majeure du NP chez l'Homme. Par ailleurs, comparativement à la réponse immunitaire de la souris, le modèle rat s'est également révélé plus proche de la réaction de l'Homme, dans le cas d'une autre parasitose, la schistosomose. L'objectif de la première partie du projet thèse a donc été la mise en place et l'évaluation d'un modèle alternatif de NP chez le rat. Ainsi un modèle de NP chez le rat Sprague Dawley infecté par la souche murine P. berghei K173 a été caractérisé sur les plans clinique, biologique (paramètres hématologiques et biochimiques),histopathologique et du profil cytokinique (cytokines cérébrales et sériques). La forte similarité des symptômes et des lésions associées au NP du rat Sprague Dawley infecté par P. berghei K173 par rapport au NP humain permet de valider la pertinence de ce modèle pour l'étude de la physiopathologie du NP. L'objectif de la deuxième partie de mon projet de thèse a été d'évaluer les effets pharmacologiques d'un candidat-médicament, l'isoflurane, pour le traitement adjuvant du NP. Ce composé présente l'avantage d'être déjà utilisé chez l'Homme à d'autres fins thérapeutiques et dispose donc d'une autorisation de mise sur le marché. Les résultats obtenus montrent une efficacité nette de l'isoflurane avec une rémission totale des signes de paralysie pour 47.8% des rats traités ainsi qu'un gain de survie des rats NP traités de 2 à 10 jours par rapport aux rats NP non traités. Ce gain de survie des animaux traités pourrait permettre un allongement de la fenêtre du temps de traitement étiologique, améliorant ainsi sensiblement le pronostic du NP. L'isoflurane, dont le mécanisme d'action semble être la réversion de la séquestration des globules parasités, limite les complications neurologiques souvent responsables de séquelles liées au NP. Des études ultérieures permettront d'optimiser ce nouveau protocole de traitement adjuvant du NP." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 30/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Pharmacologie Etude d'un modèle de neuropaludisme chez le rat et évaluation des effets pharmacologiques d'un candidat-médicament [texte imprimé] / Ndeye, Sokhna Keita Alassane, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Babacar Faye, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : NEUROPALUDISME  MODÈLE ANIMAL  RAT SPRAGUE DAWLEY  P. BERGHEI K 173  TRAITEMENT ADJUVANT  ISOFLURANE Résumé : "Le neuropaludisme (NP) est la forme la plus mortelle du paludisme. C'est une complication neurologique observée uniquement dans les cas d'infection par Plasmodium falciparum, principalement chez les enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique Sub-saharienne, et les adultes non-immuns, notamment les femmes enceintes et les touristes visitant les zones d'endémie. Les signes cliniques sont à présent bien décrits (prostration, convulsions répétées, difficultés respiratoires, coma,...), mais les mécanismes physiopathologiques conduisant au NP sont encore mal définis. Leur élucidation est rendue difficile par la localisation cérébrale de la pathologie du vivant des patients et la faible disponibilité des données nécropsiques. Bien que l'accès aux tissus humains soit limité en nombre, les résultats d'autopsie ont permis d'établir que le NP résulte d'une séquestration des globules parasités au niveau de l'endothélium intra-vasculaire, associée à une forte réaction immunitaire. La stratégie de prise en charge du NP combine un traitement étiologique à base de dérivés d'artémisinine, ou de quinine et un traitement adjuvant symptomatique destiné à pallier à la défaillance multiorganique qui est à l'origine de l'issue fatale souvent observée. Le modèle de NP expérimental actuellement le plus utilisé est le modèle souris infecté par P. berghei ANKA. La pertinence de ce modèle est toutefois remise en cause en raison notamment des différences histo-pathologiques observées par rapport à la forme humaine. En effet, les souris manifestant les symptômes du NP ne présentent que très rarement le phénomène de séquestration, caractéristique majeure du NP chez l'Homme. Par ailleurs, comparativement à la réponse immunitaire de la souris, le modèle rat s'est également révélé plus proche de la réaction de l'Homme, dans le cas d'une autre parasitose, la schistosomose. L'objectif de la première partie du projet thèse a donc été la mise en place et l'évaluation d'un modèle alternatif de NP chez le rat. Ainsi un modèle de NP chez le rat Sprague Dawley infecté par la souche murine P. berghei K173 a été caractérisé sur les plans clinique, biologique (paramètres hématologiques et biochimiques),histopathologique et du profil cytokinique (cytokines cérébrales et sériques). La forte similarité des symptômes et des lésions associées au NP du rat Sprague Dawley infecté par P. berghei K173 par rapport au NP humain permet de valider la pertinence de ce modèle pour l'étude de la physiopathologie du NP. L'objectif de la deuxième partie de mon projet de thèse a été d'évaluer les effets pharmacologiques d'un candidat-médicament, l'isoflurane, pour le traitement adjuvant du NP. Ce composé présente l'avantage d'être déjà utilisé chez l'Homme à d'autres fins thérapeutiques et dispose donc d'une autorisation de mise sur le marché. Les résultats obtenus montrent une efficacité nette de l'isoflurane avec une rémission totale des signes de paralysie pour 47.8% des rats traités ainsi qu'un gain de survie des rats NP traités de 2 à 10 jours par rapport aux rats NP non traités. Ce gain de survie des animaux traités pourrait permettre un allongement de la fenêtre du temps de traitement étiologique, améliorant ainsi sensiblement le pronostic du NP. L'isoflurane, dont le mécanisme d'action semble être la réversion de la séquestration des globules parasités, limite les complications neurologiques souvent responsables de séquelles liées au NP. Des études ultérieures permettront d'optimiser ce nouveau protocole de traitement adjuvant du NP." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 30/11/2016 Ecole_doctorale : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Pharmacologie

Modes d'action de l'artémisinine et de ses dérivés et mécanisms de résistance de Plasmodium à cette classe d'antipaludiques / Benoît Witkowski  

Public ISBD Titre : Modes d'action de l'artémisinine et de ses dérivés et mécanisms de résistance de Plasmodium à cette classe d'antipaludiques Type de document : texte imprimé Auteurs : Benoît Witkowski, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Antoine Berry, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Résumé : " Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 15/06/2010 Ecole_doctorale : École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Innovation pharmacologique En ligne : https://bibliotheques-numeriques.defense.gouv.fr/document/858f8f4a-e04e-4568-ba5 [...] Modes d'action de l'artémisinine et de ses dérivés et mécanisms de résistance de Plasmodium à cette classe d'antipaludiques [texte imprimé] / Benoît Witkowski, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Antoine Berry, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Résumé : " Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 15/06/2010 Ecole_doctorale : École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Innovation pharmacologique En ligne : https://bibliotheques-numeriques.defense.gouv.fr/document/858f8f4a-e04e-4568-ba5 [...]

Approche du mode d'action et du mécanisme de résistance pour trois antipaludiques : la chloroquine, l'artémésinine et la trioxaquine DU1302 / Lelievre, Joël  

Public ISBD Titre : Approche du mode d'action et du mécanisme de résistance pour trois antipaludiques : la chloroquine, l'artémésinine et la trioxaquine DU1302 Type de document : texte imprimé Auteurs : Lelievre, Joël ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Année de publication : 2002 Langues : Français (fre) Résumé : Le paludisme, dont le principal agent est Plasmodium falciparum constitue un sérieux problème de santé publique. Malgré la fréquence des souches résistantes dans toutes les zones d'endémie, la plupart des pays utilisent encore la chloroquine en 1ère intention. Une meilleure connaissance des mécanismes de résistance et du mode d'action des molécules actuellement utilisées ou en développement permettrait d'obtenir des thérapeutiques ciblées. Parmi les molécules phares, l'artémisinine constitue une priorité du fait de son efficacité. Nous avons étudié l'activité des trioxaquines, molécules duales en développement, exclusivement de synthèse et associant les pharmacophores de la chloroquine et de l'artémisinine. Ce travail a donc porté sur la compréhension des mécanismes d'action et de résistance pour trois molécules : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine DU1302. Tout d'abord, nous avons déterminé le stade parasitaire ciblé par chacune des molécules. Puis la chimiorésistance de souches de Plasmodium yoelii (in vivo) et de Plasmodium falciparum (in vitro) a été étudiée sur le plan génotypique et phénotypique dans un contexte de pression médicamenteuse par ces trois molécules. Des souches résistant à de fortes doses d'antipaludique ont été ainsi obtenues sans toutefois détecter de mutation pour les gènes d'intérêt. Par contre, une forte diminution de la virulence des souches sous pression a été observée. Sur la souche de P. Falciparum, nous avons par ailleurs étudié les gènes supports de la résistance à la chloroquine (gène Pfcrt) et à l'atovaquone (gène du cytochrome b). Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 09/01/2007 Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2007TOU30005 Approche du mode d'action et du mécanisme de résistance pour trois antipaludiques : la chloroquine, l'artémésinine et la trioxaquine DU1302 [texte imprimé] / Lelievre, Joël ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - 2002. Langues : Français (fre) Résumé : Le paludisme, dont le principal agent est Plasmodium falciparum constitue un sérieux problème de santé publique. Malgré la fréquence des souches résistantes dans toutes les zones d'endémie, la plupart des pays utilisent encore la chloroquine en 1ère intention. Une meilleure connaissance des mécanismes de résistance et du mode d'action des molécules actuellement utilisées ou en développement permettrait d'obtenir des thérapeutiques ciblées. Parmi les molécules phares, l'artémisinine constitue une priorité du fait de son efficacité. Nous avons étudié l'activité des trioxaquines, molécules duales en développement, exclusivement de synthèse et associant les pharmacophores de la chloroquine et de l'artémisinine. Ce travail a donc porté sur la compréhension des mécanismes d'action et de résistance pour trois molécules : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine DU1302. Tout d'abord, nous avons déterminé le stade parasitaire ciblé par chacune des molécules. Puis la chimiorésistance de souches de Plasmodium yoelii (in vivo) et de Plasmodium falciparum (in vitro) a été étudiée sur le plan génotypique et phénotypique dans un contexte de pression médicamenteuse par ces trois molécules. Des souches résistant à de fortes doses d'antipaludique ont été ainsi obtenues sans toutefois détecter de mutation pour les gènes d'intérêt. Par contre, une forte diminution de la virulence des souches sous pression a été observée. Sur la souche de P. Falciparum, nous avons par ailleurs étudié les gènes supports de la résistance à la chloroquine (gène Pfcrt) et à l'atovaquone (gène du cytochrome b). Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 09/01/2007 Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2007TOU30005

Implication des mécanismes redox dans le mode d’action des antipaludiques et la résistance à l’artémisinine / Chinedu Egwu  

Public ISBD Titre : Implication des mécanismes redox dans le mode d’action des antipaludiques et la résistance à l’artémisinine Type de document : texte imprimé Auteurs : Chinedu Egwu, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Karine Reybier, Directeur de thèse Année de publication : 2021 Langues : Anglais (eng) Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Paul Sabatier Date_soutenance : 23/03/2021 Ecole_doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Localisation : LCC (SdL) En ligne : http://www.theses.fr/2021TOU30011 Implication des mécanismes redox dans le mode d’action des antipaludiques et la résistance à l’artémisinine [texte imprimé] / Chinedu Egwu, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Karine Reybier, Directeur de thèse . - 2021. Langues : Anglais (eng) Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Paul Sabatier Date_soutenance : 23/03/2021 Ecole_doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Localisation : LCC (SdL) En ligne : http://www.theses.fr/2021TOU30011

Various antimalarial strategies in Indonesia to fight Plasmodium falciparum / Arba Pramundita Ramadani  

Public ISBD Titre : Various antimalarial strategies in Indonesia to fight Plasmodium falciparum Type de document : texte imprimé Auteurs : Arba Pramundita Ramadani, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Mustofa Kes, Directeur de thèse Année de publication : 2017 Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  PLASMODIUM FALCIPARUM  TRADITIONAL MEDICINE  PFK13, ARTEMISININ  RESISTANCE Résumé : "Malaria remains a global public health problem and worsening with the resistance of Plasmodium falciparum to Artemisinin-based Combination Therapies (ACTs), the latest and most effective antimalarial drugs. My project aimed to provide insight into malaria elimination in Indonesia. The first part was to look for new antimalarial drugs based on Indonesian ethnobotanical data. Among 25 crude extracts realized on Indonesian traditional medicinal plants, seven showed a good antimalarial activity (IC50 < 5µg/mL) and some of them were also active against Babesia divergens and Leishmania infantum. The second part of the study focused on chemosynthetic organometallic compounds. The structure- activity relationships study on organometallic gold(I)-NHC complexes led to a very active compound on P. falciparum with an IC50 of 320nM. The third part of this work was dedicated to the study of P. falciparum resistance to artemisinin and its derivatives. The correlation between PfK13 polymorphism and artemisinin resistance has been clearly established thanks to reverse genetic with resistant and sensitive laboratory strains and clinical isolates from Cambodia. This resistance was evidenced in vitro throughout a parasite survival assay called RSA(0-3h). By the same genotypic and phenotypic methods, mapping of PfK13 polymorphism distribution in Indonesia was performed in Kupang on P. falciparum malaria patients. However, at the time of P. falciparum blood samples collection, prevalence showed a dramatic decrease hindering the continuation of the clinical study. Facing to the very small number of eligible patients with a P. falciparum malaria, no conclusive results has been obtained. In conclusion, medicinal plants and synthetic compounds are potentially interesting as chemical starting point for new antimalarial drugs. Concerning artemisinin resistance, any treatment failure or delayed cure with ACTs has yet to be reported in Indonesia. However, because Indonesia is relatively close to the Southeast Asian areas of resistance, the possible occurrence of such cases in Indonesia must be anticipated by determining the variations of P. falciparum malaria chemo-sensitivity and by following PfK13 polymorphism, responsible for artemisinin resistance." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Paul Sabatier - Toulouse III Date_soutenance : 20/07/2017 Ecole_doctorale : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Sciences du Vivant [q-bio]/Médecine humaine et pathologie En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/3710/ Various antimalarial strategies in Indonesia to fight Plasmodium falciparum [texte imprimé] / Arba Pramundita Ramadani, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Mustofa Kes, Directeur de thèse . - 2017. Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  PLASMODIUM FALCIPARUM  TRADITIONAL MEDICINE  PFK13, ARTEMISININ  RESISTANCE Résumé : "Malaria remains a global public health problem and worsening with the resistance of Plasmodium falciparum to Artemisinin-based Combination Therapies (ACTs), the latest and most effective antimalarial drugs. My project aimed to provide insight into malaria elimination in Indonesia. The first part was to look for new antimalarial drugs based on Indonesian ethnobotanical data. Among 25 crude extracts realized on Indonesian traditional medicinal plants, seven showed a good antimalarial activity (IC50 < 5µg/mL) and some of them were also active against Babesia divergens and Leishmania infantum. The second part of the study focused on chemosynthetic organometallic compounds. The structure- activity relationships study on organometallic gold(I)-NHC complexes led to a very active compound on P. falciparum with an IC50 of 320nM. The third part of this work was dedicated to the study of P. falciparum resistance to artemisinin and its derivatives. The correlation between PfK13 polymorphism and artemisinin resistance has been clearly established thanks to reverse genetic with resistant and sensitive laboratory strains and clinical isolates from Cambodia. This resistance was evidenced in vitro throughout a parasite survival assay called RSA(0-3h). By the same genotypic and phenotypic methods, mapping of PfK13 polymorphism distribution in Indonesia was performed in Kupang on P. falciparum malaria patients. However, at the time of P. falciparum blood samples collection, prevalence showed a dramatic decrease hindering the continuation of the clinical study. Facing to the very small number of eligible patients with a P. falciparum malaria, no conclusive results has been obtained. In conclusion, medicinal plants and synthetic compounds are potentially interesting as chemical starting point for new antimalarial drugs. Concerning artemisinin resistance, any treatment failure or delayed cure with ACTs has yet to be reported in Indonesia. However, because Indonesia is relatively close to the Southeast Asian areas of resistance, the possible occurrence of such cases in Indonesia must be anticipated by determining the variations of P. falciparum malaria chemo-sensitivity and by following PfK13 polymorphism, responsible for artemisinin resistance." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Paul Sabatier - Toulouse III Date_soutenance : 20/07/2017 Ecole_doctorale : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Sciences du Vivant [q-bio]/Médecine humaine et pathologie En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/3710/

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