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Faire une suggestion Affiner la rechercheEtude d'un modèle de neuropaludisme chez le rat et évaluation des effets pharmacologiques d'un candidat-médicament / Ndeye-Sokhna Keita Alassane
Titre : Etude d'un modèle de neuropaludisme chez le rat et évaluation des effets pharmacologiques d'un candidat-médicament Titre original : Study of a cerebral malaria model in rats and pharmacological effects assessment of a drug-candidate Type de document : texte imprimé Auteurs : Ndeye-Sokhna Keita Alassane, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Babacar Faye, Directeur de thèse Année de publication : 2016 Langues : Français (fre) Tags : NEUROPALUDISME MODÈLE ANIMAL RAT SPRAGUE DAWLEY P. BERGHEI K 173 TRAITEMENT ADJUVANT ISOFLURANE
NEUROPALUDISM ANIMAL MODEL SPRAGUE DAWLEY RAT ADJUVANT TREATMENT ISOFLURANERésumé : "Le neuropaludisme (NP) est la forme la plus mortelle du paludisme. C'est une complication neurologique observée uniquement dans les cas d'infection par Plasmodium falciparum, principalement chez les enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique Sub-saharienne, et les adultes non-immuns, notamment les femmes enceintes et les touristes visitant les zones d'endémie. Les signes cliniques sont à présent bien décrits (prostration, convulsions répétées, difficultés respiratoires, coma,...), mais les mécanismes physiopathologiques conduisant au NP sont encore mal définis. Leur élucidation est rendue difficile par la localisation cérébrale de la pathologie du vivant des patients et la faible disponibilité des données nécropsiques. Bien que l'accès aux tissus humains soit limité en nombre, les résultats d'autopsie ont permis d'établir que le NP résulte d'une séquestration des globules parasités au niveau de l'endothélium intra-vasculaire, associée à une forte réaction immunitaire. La stratégie de prise en charge du NP combine un traitement étiologique à base de dérivés d'artémisinine, ou de quinine et un traitement adjuvant symptomatique destiné à pallier à la défaillance multiorganique qui est à l'origine de l'issue fatale souvent observée. Le modèle de NP expérimental actuellement le plus utilisé est le modèle souris infecté par P. berghei ANKA. La pertinence de ce modèle est toutefois remise en cause en raison notamment des différences histo-pathologiques observées par rapport à la forme humaine. En effet, les souris manifestant les symptômes du NP ne présentent que très rarement le phénomène de séquestration, caractéristique majeure du NP chez l'Homme. Par ailleurs, comparativement à la réponse immunitaire de la souris, le modèle rat s'est également révélé plus proche de la réaction de l'Homme, dans le cas d'une autre parasitose, la schistosomose. L'objectif de la première partie du projet thèse a donc été la mise en place et l'évaluation d'un modèle alternatif de NP chez le rat. Ainsi un modèle de NP chez le rat Sprague Dawley infecté par la souche murine P. berghei K173 a été caractérisé sur les plans clinique, biologique (paramètres hématologiques et biochimiques),histopathologique et du profil cytokinique (cytokines cérébrales et sériques). La forte similarité des symptômes et des lésions associées au NP du rat Sprague Dawley infecté par P. berghei K173 par rapport au NP humain permet de valider la pertinence de ce modèle pour l'étude de la physiopathologie du NP. L'objectif de la deuxième partie de mon projet de thèse a été d'évaluer les effets pharmacologiques d'un candidat-médicament, l'isoflurane, pour le traitement adjuvant du NP. Ce composé présente l'avantage d'être déjà utilisé chez l'Homme à d'autres fins thérapeutiques et dispose donc d'une autorisation de mise sur le marché. Les résultats obtenus montrent une efficacité nette de l'isoflurane avec une rémission totale des signes de paralysie pour 47.8% des rats traités ainsi qu'un gain de survie des rats NP traités de 2 à 10 jours par rapport aux rats NP non traités. Ce gain de survie des animaux traités pourrait permettre un allongement de la fenêtre du temps de traitement étiologique, améliorant ainsi sensiblement le pronostic du NP. L'isoflurane, dont le mécanisme d'action semble être la réversion de la séquestration des globules parasités, limite les complications neurologiques souvent responsables de séquelles liées au NP. Des études ultérieures permettront d'optimiser ce nouveau protocole de traitement adjuvant du NP."
"Cerebral malaria (CM) is the most deadly form of malaria. It is a neurological complication observed only in cases of infection with Plasmodium falciparum that affects mainly children under five years living in Sub-Saharan Africa and non-immune adults including pregnant women and tourists visiting endemic areas. Although clinical signs are well described (prostration, respiratory distress convulsions, coma), the pathophysiological mechanisms leading to CM are still unclear. Their elucidation in vivo is made difficult by the cerebral location and the low availability of autopsy data. Instead of limited access to human tissues, autopsy results have shown that CM results from a strong immune response linked to sequestration of infected red blood cells in the intravascular endothelium. Cerebral malaria management combines an etiological treatment with artemisinin derivatives or quinine and adjunct treatment of the multi-visceral failures, responsible of fatal outcome. P. berghei ANKA-infected mouse is widely used as experimental murine model of CM. However the relevance of this model is still questioned because of the histopathologic differences from the human form. Indeed, CM mice rarely exhibit the red blood cell sequestration that is a major feature of human CM. Furthermore, compared to mouse, the rat displays a closer immune response to human in Schistosoma infection. This PhD research project first aimed to implement and assess an alternative rat model of CM. The clinical, biological, histo-pathological features as well as the cytokine profiling of an experimental model of CM were characterized in Sprague Dawley rats infected with P. berghei strain K173. The strong similarity of the symptoms and lesions observed in this model with those reported in human CM confirms its high relevance. The second objective of this thesis project was to assess the pharmacological effects of a drug-candidate in adjunct treatment of CM. Results demonstrated a strong efficacy of the molecule tested with 47.8% of the treated CM rats showing total remission. Moreover we observed a 2- to 10-day survival gain in the treated CM rats group compared to the non-treated CM rat group. Preliminary data suggest that this drug-candidate may reverse the endothelial sequestration of parasitized red blood cells and so limit the neurological sequels related to CM. It is anticipated that the gain in survival associated with this drug-candidate use will extend the window of the etiological treatment time, thus significantly improving the global prognosis of CM. Further studies are needed to optimize this adjunct CM treatment protocol."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 30/11/2016 Ecole_doctorale : École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Pharmacologie En ligne : https://theses.fr/2016TOU30379 Etude d'un modèle de neuropaludisme chez le rat et évaluation des effets pharmacologiques d'un candidat-médicament = Study of a cerebral malaria model in rats and pharmacological effects assessment of a drug-candidate [texte imprimé] / Ndeye-Sokhna Keita Alassane, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Babacar Faye, Directeur de thèse . - 2016.
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Tags : NEUROPALUDISME MODÈLE ANIMAL RAT SPRAGUE DAWLEY P. BERGHEI K 173 TRAITEMENT ADJUVANT ISOFLURANE
NEUROPALUDISM ANIMAL MODEL SPRAGUE DAWLEY RAT ADJUVANT TREATMENT ISOFLURANERésumé : "Le neuropaludisme (NP) est la forme la plus mortelle du paludisme. C'est une complication neurologique observée uniquement dans les cas d'infection par Plasmodium falciparum, principalement chez les enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique Sub-saharienne, et les adultes non-immuns, notamment les femmes enceintes et les touristes visitant les zones d'endémie. Les signes cliniques sont à présent bien décrits (prostration, convulsions répétées, difficultés respiratoires, coma,...), mais les mécanismes physiopathologiques conduisant au NP sont encore mal définis. Leur élucidation est rendue difficile par la localisation cérébrale de la pathologie du vivant des patients et la faible disponibilité des données nécropsiques. Bien que l'accès aux tissus humains soit limité en nombre, les résultats d'autopsie ont permis d'établir que le NP résulte d'une séquestration des globules parasités au niveau de l'endothélium intra-vasculaire, associée à une forte réaction immunitaire. La stratégie de prise en charge du NP combine un traitement étiologique à base de dérivés d'artémisinine, ou de quinine et un traitement adjuvant symptomatique destiné à pallier à la défaillance multiorganique qui est à l'origine de l'issue fatale souvent observée. Le modèle de NP expérimental actuellement le plus utilisé est le modèle souris infecté par P. berghei ANKA. La pertinence de ce modèle est toutefois remise en cause en raison notamment des différences histo-pathologiques observées par rapport à la forme humaine. En effet, les souris manifestant les symptômes du NP ne présentent que très rarement le phénomène de séquestration, caractéristique majeure du NP chez l'Homme. Par ailleurs, comparativement à la réponse immunitaire de la souris, le modèle rat s'est également révélé plus proche de la réaction de l'Homme, dans le cas d'une autre parasitose, la schistosomose. L'objectif de la première partie du projet thèse a donc été la mise en place et l'évaluation d'un modèle alternatif de NP chez le rat. Ainsi un modèle de NP chez le rat Sprague Dawley infecté par la souche murine P. berghei K173 a été caractérisé sur les plans clinique, biologique (paramètres hématologiques et biochimiques),histopathologique et du profil cytokinique (cytokines cérébrales et sériques). La forte similarité des symptômes et des lésions associées au NP du rat Sprague Dawley infecté par P. berghei K173 par rapport au NP humain permet de valider la pertinence de ce modèle pour l'étude de la physiopathologie du NP. L'objectif de la deuxième partie de mon projet de thèse a été d'évaluer les effets pharmacologiques d'un candidat-médicament, l'isoflurane, pour le traitement adjuvant du NP. Ce composé présente l'avantage d'être déjà utilisé chez l'Homme à d'autres fins thérapeutiques et dispose donc d'une autorisation de mise sur le marché. Les résultats obtenus montrent une efficacité nette de l'isoflurane avec une rémission totale des signes de paralysie pour 47.8% des rats traités ainsi qu'un gain de survie des rats NP traités de 2 à 10 jours par rapport aux rats NP non traités. Ce gain de survie des animaux traités pourrait permettre un allongement de la fenêtre du temps de traitement étiologique, améliorant ainsi sensiblement le pronostic du NP. L'isoflurane, dont le mécanisme d'action semble être la réversion de la séquestration des globules parasités, limite les complications neurologiques souvent responsables de séquelles liées au NP. Des études ultérieures permettront d'optimiser ce nouveau protocole de traitement adjuvant du NP."
"Cerebral malaria (CM) is the most deadly form of malaria. It is a neurological complication observed only in cases of infection with Plasmodium falciparum that affects mainly children under five years living in Sub-Saharan Africa and non-immune adults including pregnant women and tourists visiting endemic areas. Although clinical signs are well described (prostration, respiratory distress convulsions, coma), the pathophysiological mechanisms leading to CM are still unclear. Their elucidation in vivo is made difficult by the cerebral location and the low availability of autopsy data. Instead of limited access to human tissues, autopsy results have shown that CM results from a strong immune response linked to sequestration of infected red blood cells in the intravascular endothelium. Cerebral malaria management combines an etiological treatment with artemisinin derivatives or quinine and adjunct treatment of the multi-visceral failures, responsible of fatal outcome. P. berghei ANKA-infected mouse is widely used as experimental murine model of CM. However the relevance of this model is still questioned because of the histopathologic differences from the human form. Indeed, CM mice rarely exhibit the red blood cell sequestration that is a major feature of human CM. Furthermore, compared to mouse, the rat displays a closer immune response to human in Schistosoma infection. This PhD research project first aimed to implement and assess an alternative rat model of CM. The clinical, biological, histo-pathological features as well as the cytokine profiling of an experimental model of CM were characterized in Sprague Dawley rats infected with P. berghei strain K173. The strong similarity of the symptoms and lesions observed in this model with those reported in human CM confirms its high relevance. The second objective of this thesis project was to assess the pharmacological effects of a drug-candidate in adjunct treatment of CM. Results demonstrated a strong efficacy of the molecule tested with 47.8% of the treated CM rats showing total remission. Moreover we observed a 2- to 10-day survival gain in the treated CM rats group compared to the non-treated CM rat group. Preliminary data suggest that this drug-candidate may reverse the endothelial sequestration of parasitized red blood cells and so limit the neurological sequels related to CM. It is anticipated that the gain in survival associated with this drug-candidate use will extend the window of the etiological treatment time, thus significantly improving the global prognosis of CM. Further studies are needed to optimize this adjunct CM treatment protocol."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 30/11/2016 Ecole_doctorale : École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Pharmacologie En ligne : https://theses.fr/2016TOU30379
Titre : Modes d'action de l'artémisinine et de ses dérivés et mécanisms de résistance de Plasmodium à cette classe d'antipaludiques Titre original : Modes of action of artemisinin and its derivatives and mechanisms of resistance of Plasmodium to this class of antimalarials Type de document : texte imprimé Auteurs : Benoît Witkowski, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Antoine Berry, Directeur de thèse Année de publication : 2010 Langues : Français (fre) Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 15/06/2010 Ecole_doctorale : École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Innovation Pharmacologique En ligne : https://bibliotheques-numeriques.defense.gouv.fr/document/858f8f4a-e04e-4568-ba5 [...] Modes d'action de l'artémisinine et de ses dérivés et mécanisms de résistance de Plasmodium à cette classe d'antipaludiques = Modes of action of artemisinin and its derivatives and mechanisms of resistance of Plasmodium to this class of antimalarials [texte imprimé] / Benoît Witkowski, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Antoine Berry, Directeur de thèse . - 2010.
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Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 15/06/2010 Ecole_doctorale : École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) Domaine : Innovation Pharmacologique En ligne : https://bibliotheques-numeriques.defense.gouv.fr/document/858f8f4a-e04e-4568-ba5 [...]
Titre : Recherche de nouveaux composés à activités antipaludiques à partir des différentes pharmacopées traditionnelles Titre original : Ethnopharmacology and new antimalarial molecules Type de document : texte imprimé Auteurs : Patrice Njomnang Soh, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Antoine Berry, Directeur de thèse Année de publication : 2008 Langues : Français (fre) Tags : ETHNOPHARMACOLOGIE PHYTOCHIMISTES ANTIPALUDIQUES PHARMACOPÉE TRADITIONNELLE PLANTES MÉDICINALES PHYTOTHÉRAPIE ANTIPALUDIQUES
ETHNOPHARMACOLOGY PHYTOCHEMIST ANTIMALARIALS TRADITIONAL PHARMACOPOEIA MEDICINAL PLANTS PHYTOTHERAPYRésumé : "Les résistances de plus en plus nombreuses aux antipaludiques constituent un problème majeur de santé publique. Les besoins en nouvelles alternatives thérapeutiques sont cruciaux. Bien que diverses stratégies soient explorées de nos jours, le screening de nouvelles molécules isolées de produits naturels ou issues de la médecine traditionnelle est de mise. Notre travail a consisté à la recherche de nouveaux antipaludiques issus de la pharmacopée africaine par la méthode ethnopharmacologique, le fractionnement chimique bio-dirigé et le screening des molécules d'origines naturelles ayant une activité antitumorale. Les tests de laboratoire ont consisté à l'étude des activités in vitro sur souches de Plasmodium falciparum de laboratoire et in vivo sur modèles murins de paludisme. En parallèle, pour les molécules et extraits actifs présentant un potentiel antipaludique prometteur, leur toxicité a été évaluée in vitro et in vivo. Les résultats obtenus nous ont permis de valider l'usage de certaines plantes dans le traitement du paludisme. Chrozophora senegalensis (Sénégal), Phyllanthus niruri (République Démocratique du Congo), Cognauxia podoloena (Congo-Brazzaville) et Sebastiania chamaelae (Niger) se sont avérés présenter une réelle activité antipaludique. Le fractionnement chimique bio-dirigé a permis d'identifier des molécules actives. Deux molécules ont fait l'objet d'explorations plus poussées. Il s'agit de l'acide ellagique et de la girolline. La girolline a montré une activité élevée sur Plasmodium mais des index de sélectivité et thérapeutique médiocres. Par ailleurs, l'acide ellagique a montré une importante activité antipaludique in vitro, une synergie avec la chloroquine, la méfloquine, l'atovaquone et l'artésunate, et une efficacité in vivo sur modèles murins de paludisme après traitement par voie intraperitonéale. Son activité antioxydante a été prouvée. Des expérimentations sont en cours pour réduire la toxicité de la girolline par pharmaco modulation et comprendre le mécanisme d'action antiparasitaire de l'acide ellagique."
"Resistance against wide range of antimalarial is a public health problem in endemic zones of malaria. The search of new antimalarial molecules is crucial. Many strategies are explored today and one interesting approach is to study natural products, particular those that have been used in traditional medecine. Ethnopharmacology in Sub-Saharan Africa, bioguided fractionation and screening of marine molecules were our strategie in the research of new antimalarial molecules. Our project consisted of exploring the antimalarial properties of plant extracts and molecules, beginning by in vivo and in vitro antimalarial activity and toxicity, the parasitic stage of molecules or extract activity and the possible potentiation of molecules with current antimalarial drugs. The results showed interesting antimalarial activities of extracts and molecules from Chrozophora senegalensis (Senegal), Phyllanthus niruri (Democratic republic of Congo), Cognauxia podolaena (Congo-Brazzaville) and Sebastiania chamaelea (Niger). The molecules indentified by bioguided fractionation were explored. Girolline showed interesting antimalarial activity in vitro and in vivo with poor selectivity and therapeutic indexes. Moreover, ellagic acid showed interesting antimalarial activity without toxicity. More experiments are needs to understand his antimalarial mechanisms. For girolline, an important pharmacomodulation is envisaged with the preservation of the aminoimidazole ring, to maintained antimalarial activity and reduce toxicity."Document : Thèse de Doctotat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 25/11/2008 Domaine : Innovation Pharmacologique En ligne : https://theses.fr/2008TOU30166 Recherche de nouveaux composés à activités antipaludiques à partir des différentes pharmacopées traditionnelles = Ethnopharmacology and new antimalarial molecules [texte imprimé] / Patrice Njomnang Soh, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Antoine Berry, Directeur de thèse . - 2008.
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Tags : ETHNOPHARMACOLOGIE PHYTOCHIMISTES ANTIPALUDIQUES PHARMACOPÉE TRADITIONNELLE PLANTES MÉDICINALES PHYTOTHÉRAPIE ANTIPALUDIQUES
ETHNOPHARMACOLOGY PHYTOCHEMIST ANTIMALARIALS TRADITIONAL PHARMACOPOEIA MEDICINAL PLANTS PHYTOTHERAPYRésumé : "Les résistances de plus en plus nombreuses aux antipaludiques constituent un problème majeur de santé publique. Les besoins en nouvelles alternatives thérapeutiques sont cruciaux. Bien que diverses stratégies soient explorées de nos jours, le screening de nouvelles molécules isolées de produits naturels ou issues de la médecine traditionnelle est de mise. Notre travail a consisté à la recherche de nouveaux antipaludiques issus de la pharmacopée africaine par la méthode ethnopharmacologique, le fractionnement chimique bio-dirigé et le screening des molécules d'origines naturelles ayant une activité antitumorale. Les tests de laboratoire ont consisté à l'étude des activités in vitro sur souches de Plasmodium falciparum de laboratoire et in vivo sur modèles murins de paludisme. En parallèle, pour les molécules et extraits actifs présentant un potentiel antipaludique prometteur, leur toxicité a été évaluée in vitro et in vivo. Les résultats obtenus nous ont permis de valider l'usage de certaines plantes dans le traitement du paludisme. Chrozophora senegalensis (Sénégal), Phyllanthus niruri (République Démocratique du Congo), Cognauxia podoloena (Congo-Brazzaville) et Sebastiania chamaelae (Niger) se sont avérés présenter une réelle activité antipaludique. Le fractionnement chimique bio-dirigé a permis d'identifier des molécules actives. Deux molécules ont fait l'objet d'explorations plus poussées. Il s'agit de l'acide ellagique et de la girolline. La girolline a montré une activité élevée sur Plasmodium mais des index de sélectivité et thérapeutique médiocres. Par ailleurs, l'acide ellagique a montré une importante activité antipaludique in vitro, une synergie avec la chloroquine, la méfloquine, l'atovaquone et l'artésunate, et une efficacité in vivo sur modèles murins de paludisme après traitement par voie intraperitonéale. Son activité antioxydante a été prouvée. Des expérimentations sont en cours pour réduire la toxicité de la girolline par pharmaco modulation et comprendre le mécanisme d'action antiparasitaire de l'acide ellagique."
"Resistance against wide range of antimalarial is a public health problem in endemic zones of malaria. The search of new antimalarial molecules is crucial. Many strategies are explored today and one interesting approach is to study natural products, particular those that have been used in traditional medecine. Ethnopharmacology in Sub-Saharan Africa, bioguided fractionation and screening of marine molecules were our strategie in the research of new antimalarial molecules. Our project consisted of exploring the antimalarial properties of plant extracts and molecules, beginning by in vivo and in vitro antimalarial activity and toxicity, the parasitic stage of molecules or extract activity and the possible potentiation of molecules with current antimalarial drugs. The results showed interesting antimalarial activities of extracts and molecules from Chrozophora senegalensis (Senegal), Phyllanthus niruri (Democratic republic of Congo), Cognauxia podolaena (Congo-Brazzaville) and Sebastiania chamaelea (Niger). The molecules indentified by bioguided fractionation were explored. Girolline showed interesting antimalarial activity in vitro and in vivo with poor selectivity and therapeutic indexes. Moreover, ellagic acid showed interesting antimalarial activity without toxicity. More experiments are needs to understand his antimalarial mechanisms. For girolline, an important pharmacomodulation is envisaged with the preservation of the aminoimidazole ring, to maintained antimalarial activity and reduce toxicity."Document : Thèse de Doctotat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 25/11/2008 Domaine : Innovation Pharmacologique En ligne : https://theses.fr/2008TOU30166
Titre : Régulation de la résistance de Plasmodium falciparum aux artémisinines : approches pharmacologiques et mécanistiques à visée thérapeutique Titre original : Regulation of Plasmodium falciparum’s resistance to artemisinins : pharmacological and mechanistic approches towards therapeutic applications Type de document : texte imprimé Auteurs : Thibaud Reyser, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Jean-Michel Augereau, Directeur de thèse Année de publication : 2020 Langues : Français (fre) Tags : PLASMODIUM FALCIPARUM ALKOXYAMINES G-QUADRUPLEX QUIESCENCE ÉPIGÉNÉTIQUE ARTÉMISININE RÉSISTANCE INHIBITEURS ANTIPALUDIQUES
PLASMODIUM FALCIPARUM EPIGENETICS ARTEMISIN RESISTANCE INHIBITORS ANTIMALARIALSRésumé : "Le paludisme, causé par un protozoaire hématophage, reste l’une des maladies infectieuses les plus importantes dans le monde. Près de 3 milliards de personnes vivent dans des zones à risque et, bien que la mortalité ait diminué au cours des 20 dernières années, cette maladie est encore responsable chaque année de plus de 400 000 décès. Au cours du XXème siècle, plusieurs antipaludiques, ciblant différentes voies biochimiques du parasite, ont été développés mais des résistances sont systématiquement apparues chez les parasites. Les artémisinines, médicaments de référence dans la lutte antipaludique, n’ont pas dérogé à la règle. Cette résistance aux artémisinines a ainsi émergé au Cambodge dès 2008 et s’est ensuite généralisée à l’ensemble de l’Asie du Sud-Est. Afin de contrecarrer l’émergence de cette résistance et sa diffusion, l’OMS recommande, depuis 2001, l’utilisation de combinaisons thérapeutiques (appelées CTAs) à base de dérivés d’ artémisinine associés à une molécule partenaire. Cependant, des parasites résistants aux doubles thérapies sont apparus dès 2013. Cette résistance aux artémisinines est particulière puisqu’elle est basée sur un arrêt du cycle cellulaire (ou quiescence) du parasite en présence de ces composés. Ce mécanisme de résistance original entraîne l’extinction, chez le parasite, de la plupart des cibles thérapeutiques et impose un renouvellement de l’arsenal antipaludique via des approches pharmacologiques nouvelles. Dans ce contexte, l’étude présentée ici participe à la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques antipaludiques efficaces contre les parasites résistants aux artémisinines. Pour cela, trois approches ont été abordées : i) le criblage et l’étude du mode d’action d’inhibiteurs impliqués dans trois voies parasitaires différentes, que sont l’inhibition de la polymérisation de l’hème en hémozoïne, la stabilisation de structures G-quadruplex au sein du génome et la régulation épigénétique chez Plasmodium ; ii) la mise au point d’un test d’évaluation de l’activité de molécules sur les parasites quiescents, qui a permis l’identification de cibles potentiellement maintenues actives chez les parasites résistants et quiescents; iii) l’évaluation de l’implication de voies épigénétiques dans la résistance de Plasmodium falciparum aux artémisinines. L’ensemble de ces travaux permet de mieux appréhender le mécanisme de quiescence du parasite suite au traitement par les artémisinines et d’identifier des cibles prometteuses qui sont impliquées dans la régulation de gènes jouant un rôle clé dans le métabolisme parasitaire et dans le bon déroulement de son cycle de vie. Cette étude ouvre la voie vers le développement de nouvelles molécules capables d’éliminer ces parasites résistants à l’état de quiescence."
"Malaria, caused by a haematophagus protozoon, remains one of the most severe infectious diseases in the world. About 3 billion people live in regions at risk and although mortality has decreased in the past 20 years, this disease is still responsible for the death of no less than 400,000 people. Throughout the 20th century, several antimalarials, targeting different biochemical pathways within the parasite, were developed to eradicate this disease. Yet, the parasites systematically managed to develop resistances. Artemisinins, the drugs of choice in the fight against malaria, were no exception to this rule. Artemisinin resistance thus emerged as early as 2008 in Cambodia and then spread to the rest of South-East Asia. In order to thwart its emergence and its spread, the WHO has recommended as early as 2001 the use of artemisinins in combination with a partner drug in the artemisinin combination therapies (also known as ACTs). However, the first cases of resistance to both drugs emerged in 2013. The peculiarity of this resistance relies on a unique mechanism involving a cell-cycle arrest -also known as quiescence or dormancy- of the parasite upon drug exposure. In this context, the present study hereby contributes to the search for new antimalarial therapeutic strategies that can efficiently target artemisinin-resistant parasites. For this purpose, three approaches were used: i) the screening and the study of the mode of action of inhibitors involved in 3 different parasitic pathways, namely the inhibition of heme polymerization into hemozoïn, the stabilization of G-quadruplex structures within the genome and the epigenetic regulation of gene expression in Plasmodium; ii) the development of an assay enabling the evaluation of a molecule’s activity towards quiescent parasites, which allowed the identification of targets that could potentially be maintained throughout quiescence; iii) the evaluation of the involvement of epigenetics in P. falciparum artemisinin resistance. Collectively, this work allows a better understanding of artemisinin-induced quiescence and identifies promising targets involved in the regulation of genes playing key roles in maintaining parasitic metabolism and in allowing the successful completion of the parasite’s life cycle. This study paves the way towards the development of new molecules potentially able to thwart artemisinin resistance."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Universté de Toulouse 3 Date_soutenance : 16/12/2020 Ecole_doctorale : Biologie Santé Biotechnologies (BSB) Domaine : Pharmacologie En ligne : https://theses.fr/2020TOU30189 Régulation de la résistance de Plasmodium falciparum aux artémisinines : approches pharmacologiques et mécanistiques à visée thérapeutique = Regulation of Plasmodium falciparum’s resistance to artemisinins : pharmacological and mechanistic approches towards therapeutic applications [texte imprimé] / Thibaud Reyser, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Jean-Michel Augereau, Directeur de thèse . - 2020.
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Tags : PLASMODIUM FALCIPARUM ALKOXYAMINES G-QUADRUPLEX QUIESCENCE ÉPIGÉNÉTIQUE ARTÉMISININE RÉSISTANCE INHIBITEURS ANTIPALUDIQUES
PLASMODIUM FALCIPARUM EPIGENETICS ARTEMISIN RESISTANCE INHIBITORS ANTIMALARIALSRésumé : "Le paludisme, causé par un protozoaire hématophage, reste l’une des maladies infectieuses les plus importantes dans le monde. Près de 3 milliards de personnes vivent dans des zones à risque et, bien que la mortalité ait diminué au cours des 20 dernières années, cette maladie est encore responsable chaque année de plus de 400 000 décès. Au cours du XXème siècle, plusieurs antipaludiques, ciblant différentes voies biochimiques du parasite, ont été développés mais des résistances sont systématiquement apparues chez les parasites. Les artémisinines, médicaments de référence dans la lutte antipaludique, n’ont pas dérogé à la règle. Cette résistance aux artémisinines a ainsi émergé au Cambodge dès 2008 et s’est ensuite généralisée à l’ensemble de l’Asie du Sud-Est. Afin de contrecarrer l’émergence de cette résistance et sa diffusion, l’OMS recommande, depuis 2001, l’utilisation de combinaisons thérapeutiques (appelées CTAs) à base de dérivés d’ artémisinine associés à une molécule partenaire. Cependant, des parasites résistants aux doubles thérapies sont apparus dès 2013. Cette résistance aux artémisinines est particulière puisqu’elle est basée sur un arrêt du cycle cellulaire (ou quiescence) du parasite en présence de ces composés. Ce mécanisme de résistance original entraîne l’extinction, chez le parasite, de la plupart des cibles thérapeutiques et impose un renouvellement de l’arsenal antipaludique via des approches pharmacologiques nouvelles. Dans ce contexte, l’étude présentée ici participe à la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques antipaludiques efficaces contre les parasites résistants aux artémisinines. Pour cela, trois approches ont été abordées : i) le criblage et l’étude du mode d’action d’inhibiteurs impliqués dans trois voies parasitaires différentes, que sont l’inhibition de la polymérisation de l’hème en hémozoïne, la stabilisation de structures G-quadruplex au sein du génome et la régulation épigénétique chez Plasmodium ; ii) la mise au point d’un test d’évaluation de l’activité de molécules sur les parasites quiescents, qui a permis l’identification de cibles potentiellement maintenues actives chez les parasites résistants et quiescents; iii) l’évaluation de l’implication de voies épigénétiques dans la résistance de Plasmodium falciparum aux artémisinines. L’ensemble de ces travaux permet de mieux appréhender le mécanisme de quiescence du parasite suite au traitement par les artémisinines et d’identifier des cibles prometteuses qui sont impliquées dans la régulation de gènes jouant un rôle clé dans le métabolisme parasitaire et dans le bon déroulement de son cycle de vie. Cette étude ouvre la voie vers le développement de nouvelles molécules capables d’éliminer ces parasites résistants à l’état de quiescence."
"Malaria, caused by a haematophagus protozoon, remains one of the most severe infectious diseases in the world. About 3 billion people live in regions at risk and although mortality has decreased in the past 20 years, this disease is still responsible for the death of no less than 400,000 people. Throughout the 20th century, several antimalarials, targeting different biochemical pathways within the parasite, were developed to eradicate this disease. Yet, the parasites systematically managed to develop resistances. Artemisinins, the drugs of choice in the fight against malaria, were no exception to this rule. Artemisinin resistance thus emerged as early as 2008 in Cambodia and then spread to the rest of South-East Asia. In order to thwart its emergence and its spread, the WHO has recommended as early as 2001 the use of artemisinins in combination with a partner drug in the artemisinin combination therapies (also known as ACTs). However, the first cases of resistance to both drugs emerged in 2013. The peculiarity of this resistance relies on a unique mechanism involving a cell-cycle arrest -also known as quiescence or dormancy- of the parasite upon drug exposure. In this context, the present study hereby contributes to the search for new antimalarial therapeutic strategies that can efficiently target artemisinin-resistant parasites. For this purpose, three approaches were used: i) the screening and the study of the mode of action of inhibitors involved in 3 different parasitic pathways, namely the inhibition of heme polymerization into hemozoïn, the stabilization of G-quadruplex structures within the genome and the epigenetic regulation of gene expression in Plasmodium; ii) the development of an assay enabling the evaluation of a molecule’s activity towards quiescent parasites, which allowed the identification of targets that could potentially be maintained throughout quiescence; iii) the evaluation of the involvement of epigenetics in P. falciparum artemisinin resistance. Collectively, this work allows a better understanding of artemisinin-induced quiescence and identifies promising targets involved in the regulation of genes playing key roles in maintaining parasitic metabolism and in allowing the successful completion of the parasite’s life cycle. This study paves the way towards the development of new molecules potentially able to thwart artemisinin resistance."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Universté de Toulouse 3 Date_soutenance : 16/12/2020 Ecole_doctorale : Biologie Santé Biotechnologies (BSB) Domaine : Pharmacologie En ligne : https://theses.fr/2020TOU30189
Titre : Approche du mode d'action et du mécanismes de résistance pour trois antipaludiques : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine Titre original : An approach to the mode of action and resistance mechanisms of three antimalarial drugs: chloroquine, artemisinin, and trioxaquine Type de document : texte imprimé Auteurs : Lelievre, Joël, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Année de publication : 2007 Langues : Français (fre) Tags : TRIOXAQUINE ARTÉMISININE CHLOROQUINE PLASMODIUM FALCIPARUM PLASMODIUM YOELII MODE D’ACTION MÉCANISME DE RÉSISTANCE PALUDISME
TRIOXAQUINES ARTEMISININ MODE OF ACTION MECHANISM OF RESISTANCE MALARIARésumé : "Le paludisme, dont le principal agent est Plasmodium falciparum constitue un sérieux problème de santé publique. Malgré la fréquence des souches résistantes dans toutes les zones d'endémie, la plupart des pays utilisent encore la chloroquine en 1ère intention. Une meilleure connaissance des mécanismes de résistance et du mode d'action des molécules actuellement utilisées ou en développement permettrait d'obtenir des thérapeutiques ciblées. Parmi les molécules phares, l'artémisinine constitue une priorité du fait de son efficacité. Nous avons étudié l'activité des trioxaquines, molécules duales en développement, exclusivement de synthèse et associant les pharmacophores de la chloroquine et de l'artémisinine. Ce travail a donc porté sur la compréhension des mécanismes d'action et de résistance pour trois molécules : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine DU1302. Tout d'abord, nous avons déterminé le stade parasitaire ciblé par chacune des molécules. Puis la chimiorésistance de souches de Plasmodium yoelii (in vivo) et de Plasmodium falciparum (in vitro) a été étudiée sur le plan génotypique et phénotypique dans un contexte de pression médicamenteuse par ces trois molécules. Des souches résistant à de fortes doses d'antipaludique ont été ainsi obtenues sans toutefois détecter de mutation pour les gènes d'intérêt. Par contre, une forte diminution de la virulence des souches sous pression a été observée. Sur la souche de P. Falciparum, nous avons par ailleurs étudié les gènes supports de la résistance à la chloroquine (gène Pfcrt) et à l'atovaquone (gène du cytochrome b)."
"Malaria, mainly caused by Plasmodium falciparum is a public health problem. Despite the frequency of resistant strains in all endemic areas, most of the countries still use chloroquine as first line treatment. Targeted therapies could be obtained with a better understanding of the mechanisms of resistance and the mode of action of drugs currently used or in development. Among the leads, artemisinin is a priority due to its efficiency. We have studied the activity of trioxaquines which are currently under development. These dual molecules contain both pharmacophores of chloroquin and artemisinin. The goal of the study presented here is the understanding of the mechanisms of action and resistance for three drugs: chloroquine, artemisinin and trioxaquine DU1302. Firstly, we determined the parasitic stage targeted by each drug. Then, the resistance of P. Yoelii (in vivo) and P. Falciparum (in vitro) strains was studied genotipically and phenotypically after after drug pressure with these three molecules. Strains resisting to high doses of antimalarial were obtained without any mutation of the gene of interest. Nevertheless, a high decrease of the strain virulence was observed. With the P. Falciparum strain, genes involved in the resistance to chloroquine (Pfcrt) and to atovaquone (cytochrome b gene) were studied."
Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/01/2007 Domaine : Chimie - Biologie - Santé Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2007TOU30005 Approche du mode d'action et du mécanismes de résistance pour trois antipaludiques : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine = An approach to the mode of action and resistance mechanisms of three antimalarial drugs: chloroquine, artemisinin, and trioxaquine [texte imprimé] / Lelievre, Joël, Auteur ; Benoit-Vical, Françoise, Directeur de thèse ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - 2007.
Langues : Français (fre)
Tags : TRIOXAQUINE ARTÉMISININE CHLOROQUINE PLASMODIUM FALCIPARUM PLASMODIUM YOELII MODE D’ACTION MÉCANISME DE RÉSISTANCE PALUDISME
TRIOXAQUINES ARTEMISININ MODE OF ACTION MECHANISM OF RESISTANCE MALARIARésumé : "Le paludisme, dont le principal agent est Plasmodium falciparum constitue un sérieux problème de santé publique. Malgré la fréquence des souches résistantes dans toutes les zones d'endémie, la plupart des pays utilisent encore la chloroquine en 1ère intention. Une meilleure connaissance des mécanismes de résistance et du mode d'action des molécules actuellement utilisées ou en développement permettrait d'obtenir des thérapeutiques ciblées. Parmi les molécules phares, l'artémisinine constitue une priorité du fait de son efficacité. Nous avons étudié l'activité des trioxaquines, molécules duales en développement, exclusivement de synthèse et associant les pharmacophores de la chloroquine et de l'artémisinine. Ce travail a donc porté sur la compréhension des mécanismes d'action et de résistance pour trois molécules : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine DU1302. Tout d'abord, nous avons déterminé le stade parasitaire ciblé par chacune des molécules. Puis la chimiorésistance de souches de Plasmodium yoelii (in vivo) et de Plasmodium falciparum (in vitro) a été étudiée sur le plan génotypique et phénotypique dans un contexte de pression médicamenteuse par ces trois molécules. Des souches résistant à de fortes doses d'antipaludique ont été ainsi obtenues sans toutefois détecter de mutation pour les gènes d'intérêt. Par contre, une forte diminution de la virulence des souches sous pression a été observée. Sur la souche de P. Falciparum, nous avons par ailleurs étudié les gènes supports de la résistance à la chloroquine (gène Pfcrt) et à l'atovaquone (gène du cytochrome b)."
"Malaria, mainly caused by Plasmodium falciparum is a public health problem. Despite the frequency of resistant strains in all endemic areas, most of the countries still use chloroquine as first line treatment. Targeted therapies could be obtained with a better understanding of the mechanisms of resistance and the mode of action of drugs currently used or in development. Among the leads, artemisinin is a priority due to its efficiency. We have studied the activity of trioxaquines which are currently under development. These dual molecules contain both pharmacophores of chloroquin and artemisinin. The goal of the study presented here is the understanding of the mechanisms of action and resistance for three drugs: chloroquine, artemisinin and trioxaquine DU1302. Firstly, we determined the parasitic stage targeted by each drug. Then, the resistance of P. Yoelii (in vivo) and P. Falciparum (in vitro) strains was studied genotipically and phenotypically after after drug pressure with these three molecules. Strains resisting to high doses of antimalarial were obtained without any mutation of the gene of interest. Nevertheless, a high decrease of the strain virulence was observed. With the P. Falciparum strain, genes involved in the resistance to chloroquine (Pfcrt) and to atovaquone (cytochrome b gene) were studied."
Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/01/2007 Domaine : Chimie - Biologie - Santé Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2007TOU30005
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