Titre :	Etude du mécanisme d'action d'endoperoxydes à activité antipaludique
Titre original :	Study of the mechanism of action of endoperoxides with antimalarial activity
Type de document :	texte imprimé
Auteurs :	Jérôme Cazelles, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse
Langues :	Français (fre)
Tags :	ARTÉMISININE  ALKYLATION  ENDOPEROXYDE  HÈME  PALUDISME  MÉTALLOPORPHYRINE ARTEMISININ  ENDOPEROXIDE  HEME  MALARIA  METALLOPORPHYRIN
Résumé :	"Le paludisme est une maladie parasitaire due a un hématozoaire (plasmodium) transmis a l'homme par la piqure d'un moustique. Depuis quelques annexes, l'emploi de l'artemisinine, endoperoxyde d'origine naturelle, ainsi que d'analogues hemisynthetiques (artemether) permet de lutter contre l'expansion du paludisme. Cependant, le cout élevé de ces molécules limite leur utilisation thérapeutique. Dans ce contexte, l’étude du mécanisme d'action de l'artemisinine et d'analogues synthétiques constitue une étape indispensable vers l’élaboration de nouveaux composes actifs moins onéreux. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacrée a la réactivité de l'artemisinine et d'analogues de synthèse en présence de sels métalliques ou de métalloporphyrines modélisant l'heme, l'une des cibles biologiques de ces composes actifs. Le chapitre deux porte sur l'activation, par la tetraphenylporphyrine de manganèse (ii) (mn i itpp), de trioxanes fournis par le pr g. Posner : cette étude a permis de mettre en évidence l'importance des facteurs stériques lors de l'interaction trioxane-métalloporphyrine et ainsi de corréler l’activité pharmacologique de ces composes avec leurs propriétés alkylantes vis-a-vis de la mn i itpp. Le troisième chapitre traite de la réactivité de trioxanes fournis par le pr j. Mayrargue et comportant un cycle 1,2-dioxacyclohexane au lieu du cycle 1,2-dioxacycloheptane présent dans l'artemisinine. Dans le chapitre quatre, nous étudions la réactivité de l'arteflene vis-a-vis de la mn i itpp. Dans ce cas particulier, l'ouverture du peroxyde conduit a la formation d'une cétone ,-insaturée et d'un radical cyclohexyle. Le dernier chapitre présente la première mise en évidence d'un adduit covalent entre l'heme et le radical alkyle issu de l'activation de l'artemisinine. Ces résultats préliminaires indiquent que l'alkylation de l'heme a lieu sur les positions meso de l'heme." "Malaria is an infectious disease transmitted by mosquitoes and caused by parasites of the Plasmodium. Artemisinin, a natural endoperoxide, and its hemisynthetic derivatives (artemether) are currently being developed to treat severe malaria. Unfortunately, the cost of artemisinin is a limiting factor to the wide use of these antimalarial compounds. Thus, the understanding of the mechanism of action of antimalarial endoperoxides represents a key point in the development of cheaper active compounds. The first chapter reviews recent studies on reactivity of artemisinin and structurally related trioxanes in the presence of metallic salts or metalloporphyrins used as models of heme, the biological target of antimalarial endoperoxides. The study of the reactivity of trioxanes provided by Pr G. Posner is described in the second chapter. We show that in the presence of manganese meso-tetraphenylporphyrin (Mn TPP), a close relationship appears between the antimalarial activity of these compounds and their alkylating ability toward the heme model. In the case of inactive trioxanes, steric hindrance prevents the close interaction required between the metal center and the O-O bond for reductive activation. The third chapter describes the reactivity of trioxanes having a 1,2-dioxacyclohexane ring instead of a 1,2-dioxacycloheptane ring like in artemisinin. These trioxanes were supplied by Pr J. Mayrargue. The fourth chapter depicts the reactivity of arteflene in the presence of Mn"TPP. In this particular case, the reductive activation of the endoperoxide bond leads to the formation of an a.ß-unsaturated ketone and a cyclohexyl radical. This radical was trapped using 2,2,6,6- ramethylpiperidine 1-oxyl radical but is unable to alkylate the macrocycle ring under the used conditions. In the last chapter the first adduct between heme and the alkyl radical generated by the activation of artemisinin is described. This preliminary result points out that the alkylation occurs on meso position of heme"
Document :	Thèse de Doctorat
Etablissement_delivrance :	Université Toulouse 3
Date_soutenance :	24/11/2000
Domaine :	Chimie des Biomolécules
Localisation :	LCC
En ligne :	https://www.theses.fr/2000TOU30153

Etude du mécanisme d'action d'endoperoxydes à activité antipaludique = Study of the mechanism of action of endoperoxides with antimalarial activity [texte imprimé] / Jérôme Cazelles, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - [s.d.].
Langues : Français (fre)

Tags :	ARTÉMISININE  ALKYLATION  ENDOPEROXYDE  HÈME  PALUDISME  MÉTALLOPORPHYRINE ARTEMISININ  ENDOPEROXIDE  HEME  MALARIA  METALLOPORPHYRIN
Résumé :	"Le paludisme est une maladie parasitaire due a un hématozoaire (plasmodium) transmis a l'homme par la piqure d'un moustique. Depuis quelques annexes, l'emploi de l'artemisinine, endoperoxyde d'origine naturelle, ainsi que d'analogues hemisynthetiques (artemether) permet de lutter contre l'expansion du paludisme. Cependant, le cout élevé de ces molécules limite leur utilisation thérapeutique. Dans ce contexte, l’étude du mécanisme d'action de l'artemisinine et d'analogues synthétiques constitue une étape indispensable vers l’élaboration de nouveaux composes actifs moins onéreux. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacrée a la réactivité de l'artemisinine et d'analogues de synthèse en présence de sels métalliques ou de métalloporphyrines modélisant l'heme, l'une des cibles biologiques de ces composes actifs. Le chapitre deux porte sur l'activation, par la tetraphenylporphyrine de manganèse (ii) (mn i itpp), de trioxanes fournis par le pr g. Posner : cette étude a permis de mettre en évidence l'importance des facteurs stériques lors de l'interaction trioxane-métalloporphyrine et ainsi de corréler l’activité pharmacologique de ces composes avec leurs propriétés alkylantes vis-a-vis de la mn i itpp. Le troisième chapitre traite de la réactivité de trioxanes fournis par le pr j. Mayrargue et comportant un cycle 1,2-dioxacyclohexane au lieu du cycle 1,2-dioxacycloheptane présent dans l'artemisinine. Dans le chapitre quatre, nous étudions la réactivité de l'arteflene vis-a-vis de la mn i itpp. Dans ce cas particulier, l'ouverture du peroxyde conduit a la formation d'une cétone ,-insaturée et d'un radical cyclohexyle. Le dernier chapitre présente la première mise en évidence d'un adduit covalent entre l'heme et le radical alkyle issu de l'activation de l'artemisinine. Ces résultats préliminaires indiquent que l'alkylation de l'heme a lieu sur les positions meso de l'heme." "Malaria is an infectious disease transmitted by mosquitoes and caused by parasites of the Plasmodium. Artemisinin, a natural endoperoxide, and its hemisynthetic derivatives (artemether) are currently being developed to treat severe malaria. Unfortunately, the cost of artemisinin is a limiting factor to the wide use of these antimalarial compounds. Thus, the understanding of the mechanism of action of antimalarial endoperoxides represents a key point in the development of cheaper active compounds. The first chapter reviews recent studies on reactivity of artemisinin and structurally related trioxanes in the presence of metallic salts or metalloporphyrins used as models of heme, the biological target of antimalarial endoperoxides. The study of the reactivity of trioxanes provided by Pr G. Posner is described in the second chapter. We show that in the presence of manganese meso-tetraphenylporphyrin (Mn TPP), a close relationship appears between the antimalarial activity of these compounds and their alkylating ability toward the heme model. In the case of inactive trioxanes, steric hindrance prevents the close interaction required between the metal center and the O-O bond for reductive activation. The third chapter describes the reactivity of trioxanes having a 1,2-dioxacyclohexane ring instead of a 1,2-dioxacycloheptane ring like in artemisinin. These trioxanes were supplied by Pr J. Mayrargue. The fourth chapter depicts the reactivity of arteflene in the presence of Mn"TPP. In this particular case, the reductive activation of the endoperoxide bond leads to the formation of an a.ß-unsaturated ketone and a cyclohexyl radical. This radical was trapped using 2,2,6,6- ramethylpiperidine 1-oxyl radical but is unable to alkylate the macrocycle ring under the used conditions. In the last chapter the first adduct between heme and the alkyl radical generated by the activation of artemisinin is described. This preliminary result points out that the alkylation occurs on meso position of heme"
Document :	Thèse de Doctorat
Etablissement_delivrance :	Université Toulouse 3
Date_soutenance :	24/11/2000
Domaine :	Chimie des Biomolécules
Localisation :	LCC
En ligne :	https://www.theses.fr/2000TOU30153