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Préparation de molécules conjuguées "oligonucléotide-métalloporphyrine" : influence de modifications structurales sur leur activité nucléasique vis-à-vis de l'ADN simple brin / Mestre, Béatrice  

Public ISBD Titre : Préparation de molécules conjuguées "oligonucléotide-métalloporphyrine" : influence de modifications structurales sur leur activité nucléasique vis-à-vis de l'ADN simple brin Titre original : Preparation of oligonucleotide-metalloporphyrin conjugates: effect of structural modifications on their nuclease activity on single-stranded DNA Type de document : texte imprimé Auteurs : Mestre, Béatrice, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Année de publication : 1996 Langues : Français (fre) Anglais (eng) Tags : NUCLÉASES ARTIFICIELLES  MOLÉCULES HYBRIDES "OLIGONUCLEOTIDE-METALLOPORPHYRINE"  COMPLEXES MÉTALLIQUES A ACTIVITÉ REDOX  OLIGONUCLÉOTIDES ANTISENS  ANTIVIRAUX  DOMMAGES OXYDANTS ADN/ARN ARTIFICIAL NUCLEASES  HYBRID "OLIGONUCLEOTIDE-METALLOPORPHYRIN" MOLECULES  METAL COMPLEXES WITH REDOX ACTIVITY  ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES  ANTIVIRALS  OXIDATIVE DAMAGE TO DNA/RNA Résumé : "Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent l'élaboration et l'étude de nucléases artificielles construites à partir d'un oligonucléotide et d'une métalloporphyrine. Ces deux entités associées par un lien covalent, jouent respectivement les rôles de site de reconnaissance et de site réactif au sein des molécules conjuguées oligonucleotide-metalloporphyrine. Ces molécules sont destinées à altérer de manière irréversible et spécifique les séquences d'acides nucléiques simple brin contre lesquelles elles sont ciblées. Dans un premier chapitre, nous nous sommes intéressés aux travaux, présentés dans la littérature, visant à concevoir de nouveaux agents de coupure des acides nucléiques. Nous avons plus particulièrement abordé le cas des complexes métalliques à activité oxydo-reductrice élaborés selon le modelé fourni par la bléomycine, antibiotique antitumoral d'origine naturelle dont l'activité cytotoxique a été attribuée aux coupures d’ADN qu'elle engendre in vivo. Une mise au point bibliographique concernant la vectorisation de tels complexes des métaux de transition par un oligonucléotide synthétique a également été développée. Ces nucléases artificielles ont été étudiées en tant qu'agents thérapeutiques potentiels. Au cours des chapitres suivants, nous présentons les travaux concernant les molécules hybrides oligonucleotide-metalloporphyrine cationique. Diverses modifications structurales de ce type de conjugue ont été envisagées afin d'améliorer leur activité nucléasique testée in vitro et donc dans l'objectif d'optimiser ces composes comme agents antiviraux potentiels. La structure de chacune des trois sous-unités qui composent ces molécules hybrides, oligonucléotide, métalloporphyrine et bras de jonction, a été modifiée. Nous avons ainsi pu établir une relation entre la structure et l'activité nucléasique de ces composes. Leur activité antivirale au niveau cellulaire a pu être étudiée en collaboration avec madame Aubertin du laboratoire du professeur Kirn de Strasbourg. Enfin, des résultats préliminaires concernant l'aspect moléculaire des dommages oxydants engendres sur une cible ADN simple brin par ces composes sont présentés." "The work presented in this thesis describes the development and study of artificial nucleases constructed from an oligonucleotide and a metalloporphyrin. These two entities, associated by a covalent bond, play respectively the roles of recognition site and reactive site within the oligonucleotide-metalloporphyrin conjugated molecules. These molecules are intended to irreversibly and specifically alter the single-stranded nucleic acid sequences against which they are targeted. In a first chapter, we focused on the work presented in the literature aimed at designing new nucleic acid cleavage agents. We particularly addressed the case of metal complexes with redox activity developed according to the model provided by bleomycin, an antitumor antibiotic of natural origin whose cytotoxic activity has been attributed to the DNA cleavages it generates in vivo. A bibliographical update concerning the vectorization of such transition metal complexes by a synthetic oligonucleotide has also been provided. been developed. These artificial nucleases have been studied as potential therapeutic agents. In the following chapters, we present the work concerning cationic oligonucleotide-metalloporphyrin hybrid molecules. Various structural modifications of this type of conjugate were considered in order to improve their nuclease activity tested in vitro and therefore with the aim of optimizing these compounds as potential antiviral agents. The structure of each of the three subunits that compose these hybrid molecules, oligonucleotide, metalloporphyrin and connecting arm, was modified. We were thus able to establish a relationship between the structure and the nuclease activity of these compounds. Their antiviral activity at the cellular level was studied in collaboration with Ms. Aubertin from Professor Kirn's laboratory in Strasbourg. Finally, preliminary results concerning the molecular aspect of the oxidative damage caused on a single-stranded DNA target by these compounds are presented." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 13/12/1996 Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/1996TOU30267 Préparation de molécules conjuguées "oligonucléotide-métalloporphyrine" : influence de modifications structurales sur leur activité nucléasique vis-à-vis de l'ADN simple brin = Preparation of oligonucleotide-metalloporphyrin conjugates: effect of structural modifications on their nuclease activity on single-stranded DNA [texte imprimé] / Mestre, Béatrice, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - 1996. Langues : Français (fre) Anglais (eng) Tags : NUCLÉASES ARTIFICIELLES  MOLÉCULES HYBRIDES "OLIGONUCLEOTIDE-METALLOPORPHYRINE"  COMPLEXES MÉTALLIQUES A ACTIVITÉ REDOX  OLIGONUCLÉOTIDES ANTISENS  ANTIVIRAUX  DOMMAGES OXYDANTS ADN/ARN ARTIFICIAL NUCLEASES  HYBRID "OLIGONUCLEOTIDE-METALLOPORPHYRIN" MOLECULES  METAL COMPLEXES WITH REDOX ACTIVITY  ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES  ANTIVIRALS  OXIDATIVE DAMAGE TO DNA/RNA Résumé : "Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent l'élaboration et l'étude de nucléases artificielles construites à partir d'un oligonucléotide et d'une métalloporphyrine. Ces deux entités associées par un lien covalent, jouent respectivement les rôles de site de reconnaissance et de site réactif au sein des molécules conjuguées oligonucleotide-metalloporphyrine. Ces molécules sont destinées à altérer de manière irréversible et spécifique les séquences d'acides nucléiques simple brin contre lesquelles elles sont ciblées. Dans un premier chapitre, nous nous sommes intéressés aux travaux, présentés dans la littérature, visant à concevoir de nouveaux agents de coupure des acides nucléiques. Nous avons plus particulièrement abordé le cas des complexes métalliques à activité oxydo-reductrice élaborés selon le modelé fourni par la bléomycine, antibiotique antitumoral d'origine naturelle dont l'activité cytotoxique a été attribuée aux coupures d’ADN qu'elle engendre in vivo. Une mise au point bibliographique concernant la vectorisation de tels complexes des métaux de transition par un oligonucléotide synthétique a également été développée. Ces nucléases artificielles ont été étudiées en tant qu'agents thérapeutiques potentiels. Au cours des chapitres suivants, nous présentons les travaux concernant les molécules hybrides oligonucleotide-metalloporphyrine cationique. Diverses modifications structurales de ce type de conjugue ont été envisagées afin d'améliorer leur activité nucléasique testée in vitro et donc dans l'objectif d'optimiser ces composes comme agents antiviraux potentiels. La structure de chacune des trois sous-unités qui composent ces molécules hybrides, oligonucléotide, métalloporphyrine et bras de jonction, a été modifiée. Nous avons ainsi pu établir une relation entre la structure et l'activité nucléasique de ces composes. Leur activité antivirale au niveau cellulaire a pu être étudiée en collaboration avec madame Aubertin du laboratoire du professeur Kirn de Strasbourg. Enfin, des résultats préliminaires concernant l'aspect moléculaire des dommages oxydants engendres sur une cible ADN simple brin par ces composes sont présentés." "The work presented in this thesis describes the development and study of artificial nucleases constructed from an oligonucleotide and a metalloporphyrin. These two entities, associated by a covalent bond, play respectively the roles of recognition site and reactive site within the oligonucleotide-metalloporphyrin conjugated molecules. These molecules are intended to irreversibly and specifically alter the single-stranded nucleic acid sequences against which they are targeted. In a first chapter, we focused on the work presented in the literature aimed at designing new nucleic acid cleavage agents. We particularly addressed the case of metal complexes with redox activity developed according to the model provided by bleomycin, an antitumor antibiotic of natural origin whose cytotoxic activity has been attributed to the DNA cleavages it generates in vivo. A bibliographical update concerning the vectorization of such transition metal complexes by a synthetic oligonucleotide has also been provided. been developed. These artificial nucleases have been studied as potential therapeutic agents. In the following chapters, we present the work concerning cationic oligonucleotide-metalloporphyrin hybrid molecules. Various structural modifications of this type of conjugate were considered in order to improve their nuclease activity tested in vitro and therefore with the aim of optimizing these compounds as potential antiviral agents. The structure of each of the three subunits that compose these hybrid molecules, oligonucleotide, metalloporphyrin and connecting arm, was modified. We were thus able to establish a relationship between the structure and the nuclease activity of these compounds. Their antiviral activity at the cellular level was studied in collaboration with Ms. Aubertin from Professor Kirn's laboratory in Strasbourg. Finally, preliminary results concerning the molecular aspect of the oxidative damage caused on a single-stranded DNA target by these compounds are presented." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 13/12/1996 Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/1996TOU30267