Titre :	Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde
Type de document :	texte imprimé
Auteurs :	Dechy-Cabaret, Odile, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse
Année de publication :	2001
Langues :	Français (fre)
Tags :	CHIMIOTHÉRAPIE  PALUDISME  QUINOLINE  TRIOXANE  TRIOXAQUINE CHEMOTHERAPY  MALARIA  TRIOXAQUINE
Résumé :	"Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que l'artemisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie da paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lutte antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines." ""Malaria is once again becoming a major public health problem due to the resistance of the mosquito vector to insecticides and of the parasite to conventional antimalarials. It is therefore urgent to develop an effective and inexpensive antimalarial. The discovery of artemisinin and the study of its mechanism of action have highlighted a new family of highly effective antimalarials, whose activity is based on the presence of an endoperoxide function. This work presents the design and the first biological evaluations of new synthetic molecules, simpler than artemisinin and therefore less expensive, containing an endoperoxide. The first chapter constitutes a bibliographic review of malaria chemotherapy, resistance problems and current antimalarial control strategies as well as the description of the strategy we have chosen. The second chapter presents the development of the first trioxaquine, a dual molecule that combines the quinoline motif of chloroquine and the endoperoxide motif (in fact a trioxane) of artemisinin. The development of a simple synthesis from inexpensive reagents is presented. The third chapter deals with possible modulations in the synthesis of trioxaquine: a large family of molecules is described and the stereochemistry problems are discussed. The last chapter presents the first biological evaluations of trioxaquines: in vitro activity on laboratory strains and on human isolates, in vivo activity on mice, as well as the first genotoxicity and toxicity studies. All of this work presents a new family of simple molecules active on chloroquine-resistant strains. The results obtained make it possible to envisage pre-clinical development of trioxaquines in the near future."
Document :	Thèse de Doctorat
Etablissement_delivrance :	Université de Toulouse 3
Date_soutenance :	09/11/2001
Domaine :	Chimie des biomolécules
Localisation :	LCC
En ligne :	http://www.theses.fr/2001TOU30111

Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde [texte imprimé] / Dechy-Cabaret, Odile, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse . - 2001.
Langues : Français (fre)

Tags :	CHIMIOTHÉRAPIE  PALUDISME  QUINOLINE  TRIOXANE  TRIOXAQUINE CHEMOTHERAPY  MALARIA  TRIOXAQUINE
Résumé :	"Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que l'artemisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie da paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lutte antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines." ""Malaria is once again becoming a major public health problem due to the resistance of the mosquito vector to insecticides and of the parasite to conventional antimalarials. It is therefore urgent to develop an effective and inexpensive antimalarial. The discovery of artemisinin and the study of its mechanism of action have highlighted a new family of highly effective antimalarials, whose activity is based on the presence of an endoperoxide function. This work presents the design and the first biological evaluations of new synthetic molecules, simpler than artemisinin and therefore less expensive, containing an endoperoxide. The first chapter constitutes a bibliographic review of malaria chemotherapy, resistance problems and current antimalarial control strategies as well as the description of the strategy we have chosen. The second chapter presents the development of the first trioxaquine, a dual molecule that combines the quinoline motif of chloroquine and the endoperoxide motif (in fact a trioxane) of artemisinin. The development of a simple synthesis from inexpensive reagents is presented. The third chapter deals with possible modulations in the synthesis of trioxaquine: a large family of molecules is described and the stereochemistry problems are discussed. The last chapter presents the first biological evaluations of trioxaquines: in vitro activity on laboratory strains and on human isolates, in vivo activity on mice, as well as the first genotoxicity and toxicity studies. All of this work presents a new family of simple molecules active on chloroquine-resistant strains. The results obtained make it possible to envisage pre-clinical development of trioxaquines in the near future."
Document :	Thèse de Doctorat
Etablissement_delivrance :	Université de Toulouse 3
Date_soutenance :	09/11/2001
Domaine :	Chimie des biomolécules
Localisation :	LCC
En ligne :	http://www.theses.fr/2001TOU30111