Cycloisomérisations d’énynes issus de monoterpènes par différentes voies catalytiques / Philippe Costes  

Public ISBD Titre : Cycloisomérisations d’énynes issus de monoterpènes par différentes voies catalytiques Type de document : texte imprimé Auteurs : Philippe Costes, Auteur ; Urrutigoïty, Martine, Directeur de thèse ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : MONOTERPENES  ENYNES  CYCLOISOMERISATION  CYCLOCARBONYLATION  RHODIUM  PLATINE  OR Résumé : "Les monoterpènes représentent une famille de molécules naturelles abondantes, de faible coût et présentant des propriétés olfactives et biologiques notables. La valorisation de ces molécules naturelles passe par leur fonctionnalisation, dans le but d’accroître l’activité biologique reconnue de la molécule naturelle ou de découvrir de nouvelles activités. Dans ce cadre, la mise au point d’outils catalytiques performants, sélectifs et respectant le principe d’économie d’atomes a tout son intérêt. Des réactions catalytiques mettant en jeu le monoxyde de carbone ont déjà permis de transformer sélectivement divers monoterpènes en esters, cétones ou lactones à l’aide de complexes du rhodium ou du palladium. Dans la continuité de cette approche et afin d’élargir le spectre des structures accessibles et de développer ainsi de nouvelles molécules, nous avons introduit une étape intermédiaire supplémentaire à la fonctionnalisation de ces substrats : la transformation du monoterpène en un ényne, connu pour sa réactivité en cyclocarbonylation et cycloisomérisation. Divers monoterpènes portant une fonction alcool ont été engagés dans des réactions d’ Oalcynylation afin d’obtenir les énynes correspondants. A partir de ces énynes, des réactions de cycloisomérisations catalysées par des complexes de métaux de transition ont été explorées. Différents systèmes catalytiques ont été utilisés : PtCl2, AuCl3 et [Rh2Cl2(CO)4]. La réaction de cyclocarbonylation de type Pauson-Khand a également été abordée. De nouvelles molécules bi- et tricycliques contenant des motifs cyclopropane, diène ou cyclopenténone ont pu être synthétisées. Ces nouvelles molécules dérivées de monoterpènes ont été purifiées et complètement caractérisées par RMN et spectrométrie de masse. L’étude comparée des différents énynes et des différents systèmes catalytiques a montré que la structure du produit final était largement dépendante de la nature de l’ényne. De plus, nous avons mis en évidence pour la première fois que des complexes du rhodium(I) pouvaient être impliqués dans l’obtention du motif cyclopropane à partir d’un ényne et se montrer plus sélectifs que les sels de platine. En outre, dans le cadre d’une collaboration, la potentialité biologique antifongique et antipaludique de ces nouvelles molécules a été testée : des résultats préliminaires ont indiqué que l’adjonction d’un motif cyclopenténone pouvait résulter en une augmentation significative de l’activité antipaludique du monoterpène." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Institut National Polytechnique (Toulouse) Date_soutenance : 18/12/2007 Ecole_doctorale : Ecole Doctorale de chimie (Toulouse) Domaine : Chimie En ligne : https://hal.science/tel-04601523 Cycloisomérisations d’énynes issus de monoterpènes par différentes voies catalytiques [texte imprimé] / Philippe Costes, Auteur ; Urrutigoïty, Martine, Directeur de thèse ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : MONOTERPENES  ENYNES  CYCLOISOMERISATION  CYCLOCARBONYLATION  RHODIUM  PLATINE  OR Résumé : "Les monoterpènes représentent une famille de molécules naturelles abondantes, de faible coût et présentant des propriétés olfactives et biologiques notables. La valorisation de ces molécules naturelles passe par leur fonctionnalisation, dans le but d’accroître l’activité biologique reconnue de la molécule naturelle ou de découvrir de nouvelles activités. Dans ce cadre, la mise au point d’outils catalytiques performants, sélectifs et respectant le principe d’économie d’atomes a tout son intérêt. Des réactions catalytiques mettant en jeu le monoxyde de carbone ont déjà permis de transformer sélectivement divers monoterpènes en esters, cétones ou lactones à l’aide de complexes du rhodium ou du palladium. Dans la continuité de cette approche et afin d’élargir le spectre des structures accessibles et de développer ainsi de nouvelles molécules, nous avons introduit une étape intermédiaire supplémentaire à la fonctionnalisation de ces substrats : la transformation du monoterpène en un ényne, connu pour sa réactivité en cyclocarbonylation et cycloisomérisation. Divers monoterpènes portant une fonction alcool ont été engagés dans des réactions d’ Oalcynylation afin d’obtenir les énynes correspondants. A partir de ces énynes, des réactions de cycloisomérisations catalysées par des complexes de métaux de transition ont été explorées. Différents systèmes catalytiques ont été utilisés : PtCl2, AuCl3 et [Rh2Cl2(CO)4]. La réaction de cyclocarbonylation de type Pauson-Khand a également été abordée. De nouvelles molécules bi- et tricycliques contenant des motifs cyclopropane, diène ou cyclopenténone ont pu être synthétisées. Ces nouvelles molécules dérivées de monoterpènes ont été purifiées et complètement caractérisées par RMN et spectrométrie de masse. L’étude comparée des différents énynes et des différents systèmes catalytiques a montré que la structure du produit final était largement dépendante de la nature de l’ényne. De plus, nous avons mis en évidence pour la première fois que des complexes du rhodium(I) pouvaient être impliqués dans l’obtention du motif cyclopropane à partir d’un ényne et se montrer plus sélectifs que les sels de platine. En outre, dans le cadre d’une collaboration, la potentialité biologique antifongique et antipaludique de ces nouvelles molécules a été testée : des résultats préliminaires ont indiqué que l’adjonction d’un motif cyclopenténone pouvait résulter en une augmentation significative de l’activité antipaludique du monoterpène." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Institut National Polytechnique (Toulouse) Date_soutenance : 18/12/2007 Ecole_doctorale : Ecole Doctorale de chimie (Toulouse) Domaine : Chimie En ligne : https://hal.science/tel-04601523

Catalyseurs greffés sur support et libérés sous stimulus externe / Gogolieva, Ganna  

Public ISBD Titre : Catalyseurs greffés sur support et libérés sous stimulus externe Type de document : texte imprimé Auteurs : Gogolieva, Ganna, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse Année de publication : 2014 Langues : Français (fre) Tags : CATALYSE  COMPLEXES MÉTALLIQUES  ÉLECTROCHIMIE  PHOTOCHIMIE Résumé : "La catalyse organométallique est à l’origine des avancées les plus significatives au cours des dernières années puisqu’elle a permis de découvrir de nouvelles voies d’accès à des molécules complexes; elle a ainsi révolutionné le monde de la synthèse organique. Bien que de nombreuses réactions s’appuyant sur des complexes organométalliques aient été développées, les catalyseurs organométalliques présentent encore deux inconvénients majeurs : leur toxicité, associée la plupart du temps à la présence de métaux lourds, et leur coût lié à la présence à la fois d’un centre métallique et de ligands élaborés. Dès lors de nombreuses recherches ont été lancées dans le but de mettre au point des techniques permettant de séparer simplement le catalyseur métallique des produits formés et de le recycler. C’est dans ce coeclat_13ntexte que nous avons cherché à développer de nouveaux catalyseurs supportés pouvant être libérés pendant la réaction afin d’effectuer la catalyse en conditions homogènes et de nouveau greffés au support en fin de réaction afin de pouvoir séparer le catalyseur des produits de la réaction et le recycler ensuite via une nouvelle libération. Cette capacité de passage du catalyseur du support vers la solution et vice-versa est basée sur un complexe de coordination lié au support et appelé «agrafe contrôlable» dont la sphère de coordination peut être modulée via un stimulus externe : soit un complexe du ruthénium avec un stimulus photochimique, soit un complexe du cuivre avec un stimulus électrochimique, tels qu’exploités dans de nombreuses machines moléculaires. Les nanotubes de carbone sont choisis comme support, les ligands de type NHC sont choisis comme ligands de base du système catalytique et des complexes du cuivre ou du ruthénium portant des ligands de type bipyridine, phénantroline ou terpyridine constituent le cœur de l’agrafe contrôlable. Des complexes de palladium basés sur des ligands NHC fonctionnalisés ont été synthétisés en utilisant un motif triazole comme lien entre le centre catalytique et la fonctionnalité impliquée dans la récupération du catalyseur. Les tests catalytiques dans des réactions de Suzuki-Miyaura ont montré que les complexes étaient actifs sur une large gamme de substrats et à des charges catalytiques faibles (jusqu’à 50 ppm) et ce, quelle que soit la fonctionnalité ajoutée. Des complexes du ruthénium portant des ligands terpyridine, bipyridine ou phénantroline ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch photochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer que sous irradiation à l’aide d’une lampe à vapeur de mercure, le complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(PhCN)][(PF6)2] était capable de libérer le ligand benzonitrile et que la réaction inverse se produisait par chauffage du complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(H2O)][(PF6)2] en présence de benzonitrile. D’autre part, des complexes du cuivre portant des ligands de type bis-bipyridine et terpyridine ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch électrochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer par voltamétrie cyclique qu’en présence de terpyridine, le complexe [Cu(I)(bis-bipyridine)][BF4] pouvait s’oxyder et former un complexe de type [Cu(II)(bipyridine)(terpyridine)][(BF4)2] et que la réaction inverse se produisait par réduction. Ces travaux démontrent le caractère contrôlable des agrafes choisies via un stimulus électrochimique ou photochimique, sur des systèmes modèles. L’obtention de complexes de palladium comportant un ligand NHC-triazole fonctionnalisé, leur bonne activité et la voie de synthèse mise au point valident notre stratégie de récupération et ouvrent de nombreuses perspectives en catalyse." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Institut National Polytechnique de Toulouse - INPT Date_soutenance : 18/07/2014 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie de coordination En ligne : http://ethesis.inp-toulouse.fr/archive/00002694/ Catalyseurs greffés sur support et libérés sous stimulus externe [texte imprimé] / Gogolieva, Ganna, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse . - 2014. Langues : Français (fre) Tags : CATALYSE  COMPLEXES MÉTALLIQUES  ÉLECTROCHIMIE  PHOTOCHIMIE Résumé : "La catalyse organométallique est à l’origine des avancées les plus significatives au cours des dernières années puisqu’elle a permis de découvrir de nouvelles voies d’accès à des molécules complexes; elle a ainsi révolutionné le monde de la synthèse organique. Bien que de nombreuses réactions s’appuyant sur des complexes organométalliques aient été développées, les catalyseurs organométalliques présentent encore deux inconvénients majeurs : leur toxicité, associée la plupart du temps à la présence de métaux lourds, et leur coût lié à la présence à la fois d’un centre métallique et de ligands élaborés. Dès lors de nombreuses recherches ont été lancées dans le but de mettre au point des techniques permettant de séparer simplement le catalyseur métallique des produits formés et de le recycler. C’est dans ce coeclat_13ntexte que nous avons cherché à développer de nouveaux catalyseurs supportés pouvant être libérés pendant la réaction afin d’effectuer la catalyse en conditions homogènes et de nouveau greffés au support en fin de réaction afin de pouvoir séparer le catalyseur des produits de la réaction et le recycler ensuite via une nouvelle libération. Cette capacité de passage du catalyseur du support vers la solution et vice-versa est basée sur un complexe de coordination lié au support et appelé «agrafe contrôlable» dont la sphère de coordination peut être modulée via un stimulus externe : soit un complexe du ruthénium avec un stimulus photochimique, soit un complexe du cuivre avec un stimulus électrochimique, tels qu’exploités dans de nombreuses machines moléculaires. Les nanotubes de carbone sont choisis comme support, les ligands de type NHC sont choisis comme ligands de base du système catalytique et des complexes du cuivre ou du ruthénium portant des ligands de type bipyridine, phénantroline ou terpyridine constituent le cœur de l’agrafe contrôlable. Des complexes de palladium basés sur des ligands NHC fonctionnalisés ont été synthétisés en utilisant un motif triazole comme lien entre le centre catalytique et la fonctionnalité impliquée dans la récupération du catalyseur. Les tests catalytiques dans des réactions de Suzuki-Miyaura ont montré que les complexes étaient actifs sur une large gamme de substrats et à des charges catalytiques faibles (jusqu’à 50 ppm) et ce, quelle que soit la fonctionnalité ajoutée. Des complexes du ruthénium portant des ligands terpyridine, bipyridine ou phénantroline ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch photochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer que sous irradiation à l’aide d’une lampe à vapeur de mercure, le complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(PhCN)][(PF6)2] était capable de libérer le ligand benzonitrile et que la réaction inverse se produisait par chauffage du complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(H2O)][(PF6)2] en présence de benzonitrile. D’autre part, des complexes du cuivre portant des ligands de type bis-bipyridine et terpyridine ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch électrochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer par voltamétrie cyclique qu’en présence de terpyridine, le complexe [Cu(I)(bis-bipyridine)][BF4] pouvait s’oxyder et former un complexe de type [Cu(II)(bipyridine)(terpyridine)][(BF4)2] et que la réaction inverse se produisait par réduction. Ces travaux démontrent le caractère contrôlable des agrafes choisies via un stimulus électrochimique ou photochimique, sur des systèmes modèles. L’obtention de complexes de palladium comportant un ligand NHC-triazole fonctionnalisé, leur bonne activité et la voie de synthèse mise au point valident notre stratégie de récupération et ouvrent de nombreuses perspectives en catalyse." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Institut National Polytechnique de Toulouse - INPT Date_soutenance : 18/07/2014 Ecole_doctorale : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie/Chimie de coordination En ligne : http://ethesis.inp-toulouse.fr/archive/00002694/

Complexes d'or(I) et de platine(II) portant des ligands phospholes : synthèse et applications dans l'activation d'alcynes / Fourmy, Kévin  

Public ISBD Titre : Complexes d'or(I) et de platine(II) portant des ligands phospholes : synthèse et applications dans l'activation d'alcynes Type de document : texte imprimé Auteurs : Fourmy, Kévin, Auteur ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse ; Gouygou, Maryse, Directeur de thèse Année de publication : 2013 Langues : Français (fre) Tags : PHOSPHOLES  CYCLOISOMERISATION  OR(I)  PLATINE (II) Résumé : "L'activation homogène d'alcynes par des complexes d'or(I) et de platine(II) a connu un important essor ces 10 dernières années. Initialement, les sels métalliques, AuCl ou PtCl2, étaient utilisés. La conception de nouveaux ligands est primordiale afin d'améliorer l'activité, la sélectivité, mais aussi la stabilité des catalyseurs. Historiquement, des ligands phospholes sont utilisés au laboratoire pour développer des nouveaux outils catalytiques. C'est dans ce contexte que nous nous sommes intéressés aux applications des ligands phospholes dans l'activation d'alcyne. Des complexes d'or(I), [Au(L)Cl], et de platine(II), [Pt(L)2Cl2], portant des ligands phospholes ont été synthétisés. La caractérisation de ces complexes et l'étude de leurs structures ont permis de déterminer les propriétés stéréo-électroniques de ces ligands. Les complexes d'or(I) ont été engagés dans des réactions de cycloisomérisation d'1,6-énynes et de cyclopropanation d'oléfines. Le complexe portant le ligand 1-phényl-2,3,4,5-tétraméthylphosphole, [Au(TMP)Cl], s'est montré supérieur en activité, sélectivité, et stabilité. Un complexe cationique [Au(TMP)(CH3CN)]SbF6, particulièrement actif en cycloisomérisation d'1,6-énynes a aussi été isolé. Les complexes de platine(II) ont été testés dans les réactions de cycloisomérisation, d'alcoxy-cyclisation et d'hydroarylation cyclisante d'1,6-énynes. Le ligand TMP a permis ici aussi d'obtenir un catalyseur [Pt(TMP)2Cl2] d'activité supérieure. Une nouvelle réaction d'addition d'aldéhydes sur les 1,6-énynes catalysée au platine(II) a également été découverte donnant un accès direct à des structures hétérocycliques comportant trois cycles accolés. Nos travaux démontrent l'intérêt et la spécificité des ligands monophospholes et de leurs complexes d'Au(I) et de Pt(II) dans les réactions mettant en jeu une étape d'activation d'un alcyne, suivie d'une attaque nucléophile d'un alcène, d'un alcool, d'un aryle ou d'un aldéhyde. Ils tendent à rationaliser l'influence de la nature du ligand sur l'activité et la sélectivité du catalyseur, et ouvrent la voie au design de nouveaux outils de synthèse performants pour la préparation en une seule étape de structures polycycliques élaborées." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 17/10/2013 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2108/ Complexes d'or(I) et de platine(II) portant des ligands phospholes : synthèse et applications dans l'activation d'alcynes [texte imprimé] / Fourmy, Kévin, Auteur ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse ; Gouygou, Maryse, Directeur de thèse . - 2013. Langues : Français (fre) Tags : PHOSPHOLES  CYCLOISOMERISATION  OR(I)  PLATINE (II) Résumé : "L'activation homogène d'alcynes par des complexes d'or(I) et de platine(II) a connu un important essor ces 10 dernières années. Initialement, les sels métalliques, AuCl ou PtCl2, étaient utilisés. La conception de nouveaux ligands est primordiale afin d'améliorer l'activité, la sélectivité, mais aussi la stabilité des catalyseurs. Historiquement, des ligands phospholes sont utilisés au laboratoire pour développer des nouveaux outils catalytiques. C'est dans ce contexte que nous nous sommes intéressés aux applications des ligands phospholes dans l'activation d'alcyne. Des complexes d'or(I), [Au(L)Cl], et de platine(II), [Pt(L)2Cl2], portant des ligands phospholes ont été synthétisés. La caractérisation de ces complexes et l'étude de leurs structures ont permis de déterminer les propriétés stéréo-électroniques de ces ligands. Les complexes d'or(I) ont été engagés dans des réactions de cycloisomérisation d'1,6-énynes et de cyclopropanation d'oléfines. Le complexe portant le ligand 1-phényl-2,3,4,5-tétraméthylphosphole, [Au(TMP)Cl], s'est montré supérieur en activité, sélectivité, et stabilité. Un complexe cationique [Au(TMP)(CH3CN)]SbF6, particulièrement actif en cycloisomérisation d'1,6-énynes a aussi été isolé. Les complexes de platine(II) ont été testés dans les réactions de cycloisomérisation, d'alcoxy-cyclisation et d'hydroarylation cyclisante d'1,6-énynes. Le ligand TMP a permis ici aussi d'obtenir un catalyseur [Pt(TMP)2Cl2] d'activité supérieure. Une nouvelle réaction d'addition d'aldéhydes sur les 1,6-énynes catalysée au platine(II) a également été découverte donnant un accès direct à des structures hétérocycliques comportant trois cycles accolés. Nos travaux démontrent l'intérêt et la spécificité des ligands monophospholes et de leurs complexes d'Au(I) et de Pt(II) dans les réactions mettant en jeu une étape d'activation d'un alcyne, suivie d'une attaque nucléophile d'un alcène, d'un alcool, d'un aryle ou d'un aldéhyde. Ils tendent à rationaliser l'influence de la nature du ligand sur l'activité et la sélectivité du catalyseur, et ouvrent la voie au design de nouveaux outils de synthèse performants pour la préparation en une seule étape de structures polycycliques élaborées." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 17/10/2013 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/2108/

Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde / Dechy-Cabaret, Odile  

Public ISBD Titre : Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde Type de document : texte imprimé Auteurs : Dechy-Cabaret, Odile, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse Année de publication : 2001 Langues : Français (fre) Tags : CHIMIOTHÉRAPIE  PALUDISME  QUINOLINE  TRIOXANE  TRIOXAQUINE CHEMOTHERAPY  MALARIA  TRIOXAQUINE Résumé : "Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que l'artemisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie da paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lutte antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines." ""Malaria is once again becoming a major public health problem due to the resistance of the mosquito vector to insecticides and of the parasite to conventional antimalarials. It is therefore urgent to develop an effective and inexpensive antimalarial. The discovery of artemisinin and the study of its mechanism of action have highlighted a new family of highly effective antimalarials, whose activity is based on the presence of an endoperoxide function. This work presents the design and the first biological evaluations of new synthetic molecules, simpler than artemisinin and therefore less expensive, containing an endoperoxide. The first chapter constitutes a bibliographic review of malaria chemotherapy, resistance problems and current antimalarial control strategies as well as the description of the strategy we have chosen. The second chapter presents the development of the first trioxaquine, a dual molecule that combines the quinoline motif of chloroquine and the endoperoxide motif (in fact a trioxane) of artemisinin. The development of a simple synthesis from inexpensive reagents is presented. The third chapter deals with possible modulations in the synthesis of trioxaquine: a large family of molecules is described and the stereochemistry problems are discussed. The last chapter presents the first biological evaluations of trioxaquines: in vitro activity on laboratory strains and on human isolates, in vivo activity on mice, as well as the first genotoxicity and toxicity studies. All of this work presents a new family of simple molecules active on chloroquine-resistant strains. The results obtained make it possible to envisage pre-clinical development of trioxaquines in the near future." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111 Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde [texte imprimé] / Dechy-Cabaret, Odile, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse . - 2001. Langues : Français (fre) Tags : CHIMIOTHÉRAPIE  PALUDISME  QUINOLINE  TRIOXANE  TRIOXAQUINE CHEMOTHERAPY  MALARIA  TRIOXAQUINE Résumé : "Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que l'artemisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie da paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lutte antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines." ""Malaria is once again becoming a major public health problem due to the resistance of the mosquito vector to insecticides and of the parasite to conventional antimalarials. It is therefore urgent to develop an effective and inexpensive antimalarial. The discovery of artemisinin and the study of its mechanism of action have highlighted a new family of highly effective antimalarials, whose activity is based on the presence of an endoperoxide function. This work presents the design and the first biological evaluations of new synthetic molecules, simpler than artemisinin and therefore less expensive, containing an endoperoxide. The first chapter constitutes a bibliographic review of malaria chemotherapy, resistance problems and current antimalarial control strategies as well as the description of the strategy we have chosen. The second chapter presents the development of the first trioxaquine, a dual molecule that combines the quinoline motif of chloroquine and the endoperoxide motif (in fact a trioxane) of artemisinin. The development of a simple synthesis from inexpensive reagents is presented. The third chapter deals with possible modulations in the synthesis of trioxaquine: a large family of molecules is described and the stereochemistry problems are discussed. The last chapter presents the first biological evaluations of trioxaquines: in vitro activity on laboratory strains and on human isolates, in vivo activity on mice, as well as the first genotoxicity and toxicity studies. All of this work presents a new family of simple molecules active on chloroquine-resistant strains. The results obtained make it possible to envisage pre-clinical development of trioxaquines in the near future." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111

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