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Auteur Gras, Emmanuel |
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Titre : Towards new bioinorganic hybrid catalysts based on amyloid fibres Titre original : Thèse soutenue Vers de nouveaux catalyseurs hybrides bio-inorganiques à base de fibres amyloïdes Type de document : texte imprimé Auteurs : Marie Hoarau, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; Magali Remaud-Siméon, Directeur de thèse Année de publication : 2016 Langues : Anglais (eng) Tags : FIBRES AMYLOIDES COMPLEXES DE COORDINATION CATALYSEURS HYBRIDES CHIMIE BIO-INORGANIQUE
AMYLOID FIBERS COORDINATION COMPLEXES HYBRID CATALYSTS BIO-INORGANIC CHEMISTRYRésumé : "Developing sustainable alternatives to catalytic systems developed to date is a key point of the Green Chemistry Principles. Among the different existing approaches, the artificial metalloenzyme strategy aims at combining the efficiency of enzymes with the versatility of chemical catalysts. In this context, we turned our interest in developing a new type of bioinorganic hybrid catalysts through incorporation of coordination complexes in amyloid fibres. These protein aggregates display unique mechanical properties that make them good candidates for applications in catalysis. In a first part, our work consisted in overexpressing amyloid-?peptides in Escherichia coli. A new purification procedure was set up that allowed to obtain peptides in a few steps. A series of organic ligands was synthesized, as well as the corresponding Cu(II), Fe(II) and Ru(II) complexes. The interaction between amyloid fibres and metal complexes was assessed, using a set of techniques (UV-Visible, Fluorescence, NMR...). Docking studies were also conducted by molecular modelling to acquire further insights in the interaction. Finally, catalytic experiments were performed with Fe(II) complexes, showing high conversion rates for styrene oxidation reaction. Preliminary results on the final hybrid systems show that the catalytic activity of metal complexes is maintained upon incorporation within fibres. This constitutes a proof of concept for the elaboration of hybrid catalysts based on amyloid fibres."
"Le développement d'alternatives durables aux catalyseurs actuels est un sujet clé de la chimie verte. Parmi les différentes approches proposées, l'élaboration de métalloenzymes artificielles permet de combiner l'efficacité des enzymes avec la versatilité des catalyseurs chimiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l'élaboration de nouveaux catalyseurs hybrides bio- inorganiques, préparés par incorporation de complexes métalliques dans les fibres amyloïdes. Ces agrégats de protéines démontrent des propriétés mécaniques exceptionnelles en biologie, qui en font des candidats de choix pour une application en catalyse. Une première partie de ce travail a consisté à surexprimer les peptides ?-amyloïdes dans Escherichia coli. Une nouvelle méthode de purification des peptides a ensuite été établie permettant d'obtenir des échantillons de haute qualité en seulement quelques étapes. Une série de ligands organiques a également été synthétisée, ainsi que les complexes de Cu(II), Fe(II) et Ru(II) correspondants. L'interaction entre ces complexes et les fibres amyloïdes a été évaluée à l'aide de différentes techniques (UV-Visible, fluorescence, RMN...) et étudiée par modélisation moléculaire pour donner accès à de nouvelles informations concernant les sites potentiels d'interaction. Enfin, des études de catalyse ont été menées sur les complexes de Fe(II), démontrant des conversions élevées pour la réaction d'oxydation du styrène. Des résultats préliminaires sur les systèmes hybrides montrent que cette activité est maintenue en présence de fibres, validant le concept de catalyseurs hybrides préparés à partir de fibres amyloïdes."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 03/11/2016 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2016TOU30346 Towards new bioinorganic hybrid catalysts based on amyloid fibres = Thèse soutenue Vers de nouveaux catalyseurs hybrides bio-inorganiques à base de fibres amyloïdes [texte imprimé] / Marie Hoarau, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; Magali Remaud-Siméon, Directeur de thèse . - 2016.
Langues : Anglais (eng)
Tags : FIBRES AMYLOIDES COMPLEXES DE COORDINATION CATALYSEURS HYBRIDES CHIMIE BIO-INORGANIQUE
AMYLOID FIBERS COORDINATION COMPLEXES HYBRID CATALYSTS BIO-INORGANIC CHEMISTRYRésumé : "Developing sustainable alternatives to catalytic systems developed to date is a key point of the Green Chemistry Principles. Among the different existing approaches, the artificial metalloenzyme strategy aims at combining the efficiency of enzymes with the versatility of chemical catalysts. In this context, we turned our interest in developing a new type of bioinorganic hybrid catalysts through incorporation of coordination complexes in amyloid fibres. These protein aggregates display unique mechanical properties that make them good candidates for applications in catalysis. In a first part, our work consisted in overexpressing amyloid-?peptides in Escherichia coli. A new purification procedure was set up that allowed to obtain peptides in a few steps. A series of organic ligands was synthesized, as well as the corresponding Cu(II), Fe(II) and Ru(II) complexes. The interaction between amyloid fibres and metal complexes was assessed, using a set of techniques (UV-Visible, Fluorescence, NMR...). Docking studies were also conducted by molecular modelling to acquire further insights in the interaction. Finally, catalytic experiments were performed with Fe(II) complexes, showing high conversion rates for styrene oxidation reaction. Preliminary results on the final hybrid systems show that the catalytic activity of metal complexes is maintained upon incorporation within fibres. This constitutes a proof of concept for the elaboration of hybrid catalysts based on amyloid fibres."
"Le développement d'alternatives durables aux catalyseurs actuels est un sujet clé de la chimie verte. Parmi les différentes approches proposées, l'élaboration de métalloenzymes artificielles permet de combiner l'efficacité des enzymes avec la versatilité des catalyseurs chimiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l'élaboration de nouveaux catalyseurs hybrides bio- inorganiques, préparés par incorporation de complexes métalliques dans les fibres amyloïdes. Ces agrégats de protéines démontrent des propriétés mécaniques exceptionnelles en biologie, qui en font des candidats de choix pour une application en catalyse. Une première partie de ce travail a consisté à surexprimer les peptides ?-amyloïdes dans Escherichia coli. Une nouvelle méthode de purification des peptides a ensuite été établie permettant d'obtenir des échantillons de haute qualité en seulement quelques étapes. Une série de ligands organiques a également été synthétisée, ainsi que les complexes de Cu(II), Fe(II) et Ru(II) correspondants. L'interaction entre ces complexes et les fibres amyloïdes a été évaluée à l'aide de différentes techniques (UV-Visible, fluorescence, RMN...) et étudiée par modélisation moléculaire pour donner accès à de nouvelles informations concernant les sites potentiels d'interaction. Enfin, des études de catalyse ont été menées sur les complexes de Fe(II), démontrant des conversions élevées pour la réaction d'oxydation du styrène. Des résultats préliminaires sur les systèmes hybrides montrent que cette activité est maintenue en présence de fibres, validant le concept de catalyseurs hybrides préparés à partir de fibres amyloïdes."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 03/11/2016 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie-Biologie-Santé En ligne : https://theses.fr/2016TOU30346 Cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitriles : toward synthesis of functionalized azaheterocycles, metal complexation and probes design / Olena Kuleshova
Titre : Cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitriles : toward synthesis of functionalized azaheterocycles, metal complexation and probes design Titre original : 2-azahetaryl-3-enaminonitriles cycliques pour la synthèse d'azahétérocycles fonctionnalisés, la complexation de métaux et la conception de sondes optiques Type de document : texte imprimé Auteurs : Olena Kuleshova, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse Année de publication : 2018 Langues : Anglais (eng) Tags : HETARYLACETONITRILES ENAMINES ACTIVATION ENERGY KNORR REACTION 4-AZAHETARYLPYRAZOLES
HÉTARYLACÉTONITRILES ÉNAMINES ÉNERGIE D'ACTIVATION RÉACTION DE KNORR 4-AZAHÉTARYLPYRAZOLESRésumé : "The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(?-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (? = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (? up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect."
"Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(?-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (? = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 20/09/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-02130482/ Cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitriles : toward synthesis of functionalized azaheterocycles, metal complexation and probes design = 2-azahetaryl-3-enaminonitriles cycliques pour la synthèse d'azahétérocycles fonctionnalisés, la complexation de métaux et la conception de sondes optiques [texte imprimé] / Olena Kuleshova, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse . - 2018.
Langues : Anglais (eng)
Tags : HETARYLACETONITRILES ENAMINES ACTIVATION ENERGY KNORR REACTION 4-AZAHETARYLPYRAZOLES
HÉTARYLACÉTONITRILES ÉNAMINES ÉNERGIE D'ACTIVATION RÉACTION DE KNORR 4-AZAHÉTARYLPYRAZOLESRésumé : "The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(?-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (? = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (? up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect."
"Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(?-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (? = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 20/09/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-02130482/
Titre : Exploiting boron-fluorine bonds for fluorination and synthesis of potential bi-modal imaging agents Titre original : Exploitation du couple bore-fluor pour la fluoration et la synthèse d'agnet d'imagerie bimodaux potentiels Type de document : texte imprimé Auteurs : Omar Sadek, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; David Perrin, Directeur de thèse Année de publication : 2018 Langues : Anglais (eng) Tags : ORGANOFLUOROBORATES FLUORATION FLUOROPHORES
ORGANOFLUOROBORATES FLUOROPHORESRésumé : "The B-F bond has an expansive and rich history in chemical transformations and the versatility of the B-F bond has also shown immense utility in fields as far reaching as Positron Emission Tomography (PET) and fluorescence imaging. The application of B-F bonds for nucleophilic Carbon-Fluorine (C-F) bond formation and the development of novel fluorophores with potential applications in PET/fluorescence bi-modal imaging is reported in this document. Organotrifluoroborates are well known as indispensable synthetic tools for the elaboration of organic molecules. However, the trifluoroborate functionality is generally regarded as an auxiliary group, and its potential as a nucleophilic fluoride (F-) source has remained untested. In this context, the ability of organotrifluoroborates to serve as competent sources of F- was investigated. In an update to the historic Balz-Schiemann reaction, that traditionally uses BF4- as a source of F-, organotrifluoroborates were shown to mediate the fluorodediazoniation of in situ generated aryl diazonium salts under mild reaction conditions. In reactions with an analogous substrate class, unsymmetrical diaryliodonium salts could also be fluorinated using phenyltrifluoroborate via thermal decomposition of the ion pair. Finally, the ability of the trifluoroborate moiety to mediate intramolecular fluorination reactions was investigated through the synthesis of various trifluoroborate-containing molecular scaffolds. We also investigated novel fluoroborate (B-Fn) complexes of the 2-aryl-benzothiazole scaffold, known for its interaction with Aß aggregates, as fluorescent probes. Three complexes were isolated, characterized and their photophysical properties are reported. A 2,4-diaryl-benzothiazole monofluoroborate complex displaying the most promising photophysical properties, was shown to be stable to aqueous conditions. Fluoride abstraction from this complex was also demonstrated, providing promising preliminary results towards the viability of radiolabelling via 19F-18F isotope exchange. The monofluoroborate complex also showed interesting structural properties given the asymmetric boron centre. Enantiomers of the complex were successfully resolved by chiral chromatography from the racemic mixture, characterized by Circular Dichroism and their stability to inversion investigated."
"La liaison Bore-Fluor (B-F) a une longue et riche histoire dans le domaine des transformations chimiques. De plus, cette liaison B-F est utilisée dans une grande diversité de domaines tel que la médecine nucléaire avec l'imagerie de Tomographie par Émission de Positrons (TEP) ou l'imagerie de fluorescence. Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons à l'utilisation de la liaison B-F pour la formation nucléophile de liaison Carbone-Fluor (C-F) et le développement de nouveaux fluorophores ayant des applications potentielles dans les domaines de l'imagerie bimodale TEP et l'imagerie de fluorescence. Les organotrifluoroborates sont connus pour être des outils de synthèse d'importance majeure pour la conception de molécules organiques. Cependant, le groupement trifluoroborate n'est généralement utilisé qu'en tant que groupement partant, c'est à dire par rupture de la liaison C-B. Ainsi, son potentiel en tant que source de fluorure nucléophile (F-) n'est pas étudié. C'est pourquoi, nous nous sommes intéressé à l'aptitude des organotrifluoroborates à servir de source de fluorure. En effet, si historiquement la réaction de Balz-Schiemann, utilise le BF4- comme source de F-, nous avons démontré que les organotrifluoroborates sont capables de réaliser la réaction de fluoro-dédiazotation de sels d'aryldiazonium générés in situ dans des conditions réactionnelles douces. De plus, dans des réactions avec une classe de substrats analogues, des sels dissymétriques de diaryliodonium pourraient être fluorés par des phényltrifluoroborates par décomposition thermique de la paire d'ion. Finalement, l'aptitude du groupement trifluoroborate à promouvoir des réactions de fluoration intramoléculaires a été étudiée par la synthèse de divers motifs contenant ce groupement. Nous avons également étudié de nouveaux complexes fluoroborates (B-Fn) dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole comme sondes fluorescentes. Trois complexes ont été isolés, caractérisés, et leurs propriétés photo-physiques rapportées. Un complexe monofluoroborate de 2,4-diaryl-benzothiazole présentant les propriétés photo-physiques les plus prometteuses s'est révélé stable en conditions aqueuses. De plus, l'abstraction de fluorure de ce complexe a été démontrée, fournissant ainsi des résultats préliminaires prometteurs vers la viabilité du radiomarquage par échange isotopiques 19F-18F. Ce complexe monofluoroborate a également montré des propriétés structurales intéressantes par la présence d'un bore stéréogène. Les énantiomères de ce complexe ont été dédoublés par chromatographie chirale à partir du mélange racémique puis caractérisés par dichroïsme circulaire. Enfin, la stabilité configurationnelle du bore a été étudiée."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 en Cotutelle avec University of British Columbia. Library Date_soutenance : 04/10/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-02146608 Exploiting boron-fluorine bonds for fluorination and synthesis of potential bi-modal imaging agents = Exploitation du couple bore-fluor pour la fluoration et la synthèse d'agnet d'imagerie bimodaux potentiels [texte imprimé] / Omar Sadek, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; David Perrin, Directeur de thèse . - 2018.
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Tags : ORGANOFLUOROBORATES FLUORATION FLUOROPHORES
ORGANOFLUOROBORATES FLUOROPHORESRésumé : "The B-F bond has an expansive and rich history in chemical transformations and the versatility of the B-F bond has also shown immense utility in fields as far reaching as Positron Emission Tomography (PET) and fluorescence imaging. The application of B-F bonds for nucleophilic Carbon-Fluorine (C-F) bond formation and the development of novel fluorophores with potential applications in PET/fluorescence bi-modal imaging is reported in this document. Organotrifluoroborates are well known as indispensable synthetic tools for the elaboration of organic molecules. However, the trifluoroborate functionality is generally regarded as an auxiliary group, and its potential as a nucleophilic fluoride (F-) source has remained untested. In this context, the ability of organotrifluoroborates to serve as competent sources of F- was investigated. In an update to the historic Balz-Schiemann reaction, that traditionally uses BF4- as a source of F-, organotrifluoroborates were shown to mediate the fluorodediazoniation of in situ generated aryl diazonium salts under mild reaction conditions. In reactions with an analogous substrate class, unsymmetrical diaryliodonium salts could also be fluorinated using phenyltrifluoroborate via thermal decomposition of the ion pair. Finally, the ability of the trifluoroborate moiety to mediate intramolecular fluorination reactions was investigated through the synthesis of various trifluoroborate-containing molecular scaffolds. We also investigated novel fluoroborate (B-Fn) complexes of the 2-aryl-benzothiazole scaffold, known for its interaction with Aß aggregates, as fluorescent probes. Three complexes were isolated, characterized and their photophysical properties are reported. A 2,4-diaryl-benzothiazole monofluoroborate complex displaying the most promising photophysical properties, was shown to be stable to aqueous conditions. Fluoride abstraction from this complex was also demonstrated, providing promising preliminary results towards the viability of radiolabelling via 19F-18F isotope exchange. The monofluoroborate complex also showed interesting structural properties given the asymmetric boron centre. Enantiomers of the complex were successfully resolved by chiral chromatography from the racemic mixture, characterized by Circular Dichroism and their stability to inversion investigated."
"La liaison Bore-Fluor (B-F) a une longue et riche histoire dans le domaine des transformations chimiques. De plus, cette liaison B-F est utilisée dans une grande diversité de domaines tel que la médecine nucléaire avec l'imagerie de Tomographie par Émission de Positrons (TEP) ou l'imagerie de fluorescence. Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons à l'utilisation de la liaison B-F pour la formation nucléophile de liaison Carbone-Fluor (C-F) et le développement de nouveaux fluorophores ayant des applications potentielles dans les domaines de l'imagerie bimodale TEP et l'imagerie de fluorescence. Les organotrifluoroborates sont connus pour être des outils de synthèse d'importance majeure pour la conception de molécules organiques. Cependant, le groupement trifluoroborate n'est généralement utilisé qu'en tant que groupement partant, c'est à dire par rupture de la liaison C-B. Ainsi, son potentiel en tant que source de fluorure nucléophile (F-) n'est pas étudié. C'est pourquoi, nous nous sommes intéressé à l'aptitude des organotrifluoroborates à servir de source de fluorure. En effet, si historiquement la réaction de Balz-Schiemann, utilise le BF4- comme source de F-, nous avons démontré que les organotrifluoroborates sont capables de réaliser la réaction de fluoro-dédiazotation de sels d'aryldiazonium générés in situ dans des conditions réactionnelles douces. De plus, dans des réactions avec une classe de substrats analogues, des sels dissymétriques de diaryliodonium pourraient être fluorés par des phényltrifluoroborates par décomposition thermique de la paire d'ion. Finalement, l'aptitude du groupement trifluoroborate à promouvoir des réactions de fluoration intramoléculaires a été étudiée par la synthèse de divers motifs contenant ce groupement. Nous avons également étudié de nouveaux complexes fluoroborates (B-Fn) dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole comme sondes fluorescentes. Trois complexes ont été isolés, caractérisés, et leurs propriétés photo-physiques rapportées. Un complexe monofluoroborate de 2,4-diaryl-benzothiazole présentant les propriétés photo-physiques les plus prometteuses s'est révélé stable en conditions aqueuses. De plus, l'abstraction de fluorure de ce complexe a été démontrée, fournissant ainsi des résultats préliminaires prometteurs vers la viabilité du radiomarquage par échange isotopiques 19F-18F. Ce complexe monofluoroborate a également montré des propriétés structurales intéressantes par la présence d'un bore stéréogène. Les énantiomères de ce complexe ont été dédoublés par chromatographie chirale à partir du mélange racémique puis caractérisés par dichroïsme circulaire. Enfin, la stabilité configurationnelle du bore a été étudiée."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 en Cotutelle avec University of British Columbia. Library Date_soutenance : 04/10/2018 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-02146608
Titre : Catalyseurs greffés sur support et libérés sous stimulus externe Titre original : Supported catalysts deliverable upon external stimulus Type de document : texte imprimé Auteurs : Gogolieva, Ganna, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse Année de publication : 2014 Langues : Français (fre) Tags : PHOTOCHIMIE ÉLECTROCHIMIE COMPLEXES MÉTALLIQUES CATALYSE
PHOTOCHEMISTRY ELECTROCHEMISTRY METAL COMPLEXES CATALYSISRésumé : "La catalyse organométallique est à l’origine des avancées les plus significatives au cours des dernières années puisqu’elle a permis de découvrir de nouvelles voies d’accès à des molécules complexes; elle a ainsi révolutionné le monde de la synthèse organique. Bien que de nombreuses réactions s’appuyant sur des complexes organométalliques aient été développées, les catalyseurs organométalliques présentent encore deux inconvénients majeurs : leur toxicité, associée la plupart du temps à la présence de métaux lourds, et leur coût lié à la présence à la fois d’un centre métallique et de ligands élaborés. Dès lors de nombreuses recherches ont été lancées dans le but de mettre au point des techniques permettant de séparer simplement le catalyseur métallique des produits formés et de le recycler. C’est dans ce coeclat_13ntexte que nous avons cherché à développer de nouveaux catalyseurs supportés pouvant être libérés pendant la réaction afin d’effectuer la catalyse en conditions homogènes et de nouveau greffés au support en fin de réaction afin de pouvoir séparer le catalyseur des produits de la réaction et le recycler ensuite via une nouvelle libération. Cette capacité de passage du catalyseur du support vers la solution et vice-versa est basée sur un complexe de coordination lié au support et appelé «agrafe contrôlable» dont la sphère de coordination peut être modulée via un stimulus externe : soit un complexe du ruthénium avec un stimulus photochimique, soit un complexe du cuivre avec un stimulus électrochimique, tels qu’exploités dans de nombreuses machines moléculaires. Les nanotubes de carbone sont choisis comme support, les ligands de type NHC sont choisis comme ligands de base du système catalytique et des complexes du cuivre ou du ruthénium portant des ligands de type bipyridine, phénantroline ou terpyridine constituent le cœur de l’agrafe contrôlable. Des complexes de palladium basés sur des ligands NHC fonctionnalisés ont été synthétisés en utilisant un motif triazole comme lien entre le centre catalytique et la fonctionnalité impliquée dans la récupération du catalyseur. Les tests catalytiques dans des réactions de Suzuki-Miyaura ont montré que les complexes étaient actifs sur une large gamme de substrats et à des charges catalytiques faibles (jusqu’à 50 ppm) et ce, quelle que soit la fonctionnalité ajoutée. Des complexes du ruthénium portant des ligands terpyridine, bipyridine ou phénantroline ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch photochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer que sous irradiation à l’aide d’une lampe à vapeur de mercure, le complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(PhCN)][(PF6)2] était capable de libérer le ligand benzonitrile et que la réaction inverse se produisait par chauffage du complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(H2O)][(PF6)2] en présence de benzonitrile. D’autre part, des complexes du cuivre portant des ligands de type bis-bipyridine et terpyridine ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch électrochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer par voltamétrie cyclique qu’en présence de terpyridine, le complexe [Cu(I)(bis-bipyridine)][BF4] pouvait s’oxyder et former un complexe de type [Cu(II)(bipyridine)(terpyridine)][(BF4)2] et que la réaction inverse se produisait par réduction. Ces travaux démontrent le caractère contrôlable des agrafes choisies via un stimulus électrochimique ou photochimique, sur des systèmes modèles. L’obtention de complexes de palladium comportant un ligand NHC-triazole fonctionnalisé, leur bonne activité et la voie de synthèse mise au point valident notre stratégie de récupération et ouvrent de nombreuses perspectives en catalyse."
"Transition metal catalysed reaction is the source of the most significant advances in recent years since it revealed new access routes to complex molecules and as such has revolutionized the way of designing organic syntheses. Although many reactions based on complexes of transition metals have been developed, «organometallic» catalysts have still two major drawbacks: their toxicity, mostly related to the presence of heavy metals, and their cost mainly induced by the presence of both a metal center and sophisticated ligands. Therefore much research has been undertaken in order to develop techniques allowing a simple separation of the metal catalyst from reaction products and the recycling of the former. It is in this context that we sought to develop new supported catalysts that can be released during the reaction to perform catalysis under homogeneous conditions and being grafted back to the support (boomerang catalyst) at the end of the reaction in order to separate the catalyst from the products and then use the catalyst again, homogeneously in a new solution of substrate, through a new release. This ability to shift the catalyst from the support to the solution and vice versa is based on a coordination complex bound to the support and called the «controllable tether» which coordination sphere can be modulated via an external stimulus. Two type of tethers have been explored; one involving a ruthenium complex requiring a photochemical stimulus, and another using a copper complex and an electrochemical stimulus, similar to systems used in molecular machineries. Carbon nanotubes have been selected as solid support and NHC type ligands have been chosen for the robustness of their complexes in catalysis. Complexes of palladium based on functionalized NHC ligands were synthesized using a triazole link between the catalytic center and the function involved in the recovery of the catalyst on the tether. Catalytic reactions of Suzuki - Miyaura showed that the complexes were active on a wide scope of substrates and at catalytic low loads (up to 50 ppm), and this, whatever the added recovery function is. Ruthenium complexes bearing ligands such as terpyridine, bipyridine or phenanthroline have been synthesized and characterized. The concept of photochemical switch has been validated on a model system for which we have shown that under irradiation with a mercury vapor lamp, the complex [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(PhCN)][(PF6)2] was able to release its benzonitrile ligand and the reverse reaction occurs by heating the complex [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(H2O)][(PF6)2] in the presence of benzonitrile . On the other hand, copper complexes bearing ligands of bis-bipyridine and terpyridine were synthesized and characterized. The concept of electrochemical switch has been validated on a model system for which we have shown by cyclic voltammetry in the presence of terpyridine that the complex [Cu(I)(bis-bipyridine)][BF4] could be oxidized and form a complex of the type [Cu(II)(bipyridine)(terpyridine)][(BF4)2]; the reverse reaction occuring upon reduction . This work demonstrates the controllability of the selected tethers via an electrochemical or photochemical stimulus on model systems. Obtaining functionalized palladium complexes with good activity through an efficient synthesis route validates our strategy of recovery and opens many opportunities in catalysis."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Institut National Polytechnique de Toulouse - INPT Date_soutenance : 28/04/2014 Ecole_doctorale : École Doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-04262449 Catalyseurs greffés sur support et libérés sous stimulus externe = Supported catalysts deliverable upon external stimulus [texte imprimé] / Gogolieva, Ganna, Auteur ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse ; Dechy-Cabaret, Odile, Directeur de thèse . - 2014.
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PHOTOCHEMISTRY ELECTROCHEMISTRY METAL COMPLEXES CATALYSISRésumé : "La catalyse organométallique est à l’origine des avancées les plus significatives au cours des dernières années puisqu’elle a permis de découvrir de nouvelles voies d’accès à des molécules complexes; elle a ainsi révolutionné le monde de la synthèse organique. Bien que de nombreuses réactions s’appuyant sur des complexes organométalliques aient été développées, les catalyseurs organométalliques présentent encore deux inconvénients majeurs : leur toxicité, associée la plupart du temps à la présence de métaux lourds, et leur coût lié à la présence à la fois d’un centre métallique et de ligands élaborés. Dès lors de nombreuses recherches ont été lancées dans le but de mettre au point des techniques permettant de séparer simplement le catalyseur métallique des produits formés et de le recycler. C’est dans ce coeclat_13ntexte que nous avons cherché à développer de nouveaux catalyseurs supportés pouvant être libérés pendant la réaction afin d’effectuer la catalyse en conditions homogènes et de nouveau greffés au support en fin de réaction afin de pouvoir séparer le catalyseur des produits de la réaction et le recycler ensuite via une nouvelle libération. Cette capacité de passage du catalyseur du support vers la solution et vice-versa est basée sur un complexe de coordination lié au support et appelé «agrafe contrôlable» dont la sphère de coordination peut être modulée via un stimulus externe : soit un complexe du ruthénium avec un stimulus photochimique, soit un complexe du cuivre avec un stimulus électrochimique, tels qu’exploités dans de nombreuses machines moléculaires. Les nanotubes de carbone sont choisis comme support, les ligands de type NHC sont choisis comme ligands de base du système catalytique et des complexes du cuivre ou du ruthénium portant des ligands de type bipyridine, phénantroline ou terpyridine constituent le cœur de l’agrafe contrôlable. Des complexes de palladium basés sur des ligands NHC fonctionnalisés ont été synthétisés en utilisant un motif triazole comme lien entre le centre catalytique et la fonctionnalité impliquée dans la récupération du catalyseur. Les tests catalytiques dans des réactions de Suzuki-Miyaura ont montré que les complexes étaient actifs sur une large gamme de substrats et à des charges catalytiques faibles (jusqu’à 50 ppm) et ce, quelle que soit la fonctionnalité ajoutée. Des complexes du ruthénium portant des ligands terpyridine, bipyridine ou phénantroline ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch photochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer que sous irradiation à l’aide d’une lampe à vapeur de mercure, le complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(PhCN)][(PF6)2] était capable de libérer le ligand benzonitrile et que la réaction inverse se produisait par chauffage du complexe [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(H2O)][(PF6)2] en présence de benzonitrile. D’autre part, des complexes du cuivre portant des ligands de type bis-bipyridine et terpyridine ont été synthétisés et caractérisés. Le concept du switch électrochimique a été validé sur un système modèle : nous avons pu montrer par voltamétrie cyclique qu’en présence de terpyridine, le complexe [Cu(I)(bis-bipyridine)][BF4] pouvait s’oxyder et former un complexe de type [Cu(II)(bipyridine)(terpyridine)][(BF4)2] et que la réaction inverse se produisait par réduction. Ces travaux démontrent le caractère contrôlable des agrafes choisies via un stimulus électrochimique ou photochimique, sur des systèmes modèles. L’obtention de complexes de palladium comportant un ligand NHC-triazole fonctionnalisé, leur bonne activité et la voie de synthèse mise au point valident notre stratégie de récupération et ouvrent de nombreuses perspectives en catalyse."
"Transition metal catalysed reaction is the source of the most significant advances in recent years since it revealed new access routes to complex molecules and as such has revolutionized the way of designing organic syntheses. Although many reactions based on complexes of transition metals have been developed, «organometallic» catalysts have still two major drawbacks: their toxicity, mostly related to the presence of heavy metals, and their cost mainly induced by the presence of both a metal center and sophisticated ligands. Therefore much research has been undertaken in order to develop techniques allowing a simple separation of the metal catalyst from reaction products and the recycling of the former. It is in this context that we sought to develop new supported catalysts that can be released during the reaction to perform catalysis under homogeneous conditions and being grafted back to the support (boomerang catalyst) at the end of the reaction in order to separate the catalyst from the products and then use the catalyst again, homogeneously in a new solution of substrate, through a new release. This ability to shift the catalyst from the support to the solution and vice versa is based on a coordination complex bound to the support and called the «controllable tether» which coordination sphere can be modulated via an external stimulus. Two type of tethers have been explored; one involving a ruthenium complex requiring a photochemical stimulus, and another using a copper complex and an electrochemical stimulus, similar to systems used in molecular machineries. Carbon nanotubes have been selected as solid support and NHC type ligands have been chosen for the robustness of their complexes in catalysis. Complexes of palladium based on functionalized NHC ligands were synthesized using a triazole link between the catalytic center and the function involved in the recovery of the catalyst on the tether. Catalytic reactions of Suzuki - Miyaura showed that the complexes were active on a wide scope of substrates and at catalytic low loads (up to 50 ppm), and this, whatever the added recovery function is. Ruthenium complexes bearing ligands such as terpyridine, bipyridine or phenanthroline have been synthesized and characterized. The concept of photochemical switch has been validated on a model system for which we have shown that under irradiation with a mercury vapor lamp, the complex [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(PhCN)][(PF6)2] was able to release its benzonitrile ligand and the reverse reaction occurs by heating the complex [Ru(II)(terpyridine)(bipyridine)(H2O)][(PF6)2] in the presence of benzonitrile . On the other hand, copper complexes bearing ligands of bis-bipyridine and terpyridine were synthesized and characterized. The concept of electrochemical switch has been validated on a model system for which we have shown by cyclic voltammetry in the presence of terpyridine that the complex [Cu(I)(bis-bipyridine)][BF4] could be oxidized and form a complex of the type [Cu(II)(bipyridine)(terpyridine)][(BF4)2]; the reverse reaction occuring upon reduction . This work demonstrates the controllability of the selected tethers via an electrochemical or photochemical stimulus on model systems. Obtaining functionalized palladium complexes with good activity through an efficient synthesis route validates our strategy of recovery and opens many opportunities in catalysis."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Institut National Polytechnique de Toulouse - INPT Date_soutenance : 28/04/2014 Ecole_doctorale : École Doctorale Sciences de la Matière (Toulouse) Domaine : Chimie Organométallique de Coordination En ligne : https://theses.hal.science/tel-04262449
Titre : Etude des interactions des dérivés de la Thioflavine T avec les agrégats amyloïdes Titre original : Study of the interactions of Thioflavin T derivatives with amyloid aggregates Type de document : texte imprimé Auteurs : Leuma Yona, Rodrigue, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse Année de publication : 2009 Langues : Français (fre) Tags : MALADIE D’ALZHEIMER RÉACTIONS DE COUPLAGES CROISES DÉRIVÉS THIOFLAVINE T FIBRES AMYLOÏDES BETA CONSTANTES D’AFFINITÉS TECHNIQUES PHYSICO-CHIMIQUES ÉTUDE STRUCTURE-ACTIVITÉ TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS (TEP)
ALZHEIMER'S DISEASE CROSS COUPLING REACTIONS THIOFLAVIN T DERIVATIVES BETA AMYLOID FIBERS AFINITY CONSTANTS PHYSICOCHEMICAL TECHNIQUES STRUCTURE-ACTIVITY STUDY POSITON EMISSION TOMOGRAPHY (PET)Résumé : "Les ligands pour le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par des techniques d'imageries nucléaires (TEP, TEM. . . . ) actuellement en cours d'études peuvent être répartis en trois catégories : les dérivés de la Thioflavine T (ThT), les styrylbenzenes (SB) et les aminonaphtyles. Jusqu'à présent peu d'études fondamentales portant sur l'interaction des petites molécules avec les agrégats amyloïdes ß ont été effectuées. Les variations de structures ne semblent pas être issues d'un design moléculaire rationnel, mais plutôt obtenues de manière presque aléatoire. Durant ce travail de thèse, nous avons synthétisé les composés dérivant de la ThT et effectué une étude rationnelle de leur relation structure-affinité pour les agrégats amyloïdes. Tout d'abord, les dérivés de la ThT ont été obtenus avec de bons rendements par activation au micro-onde ou de manière catalytique en présence de lanthanide. Diverses fonctions ont par la suite pu être introduites soit par alkylation réductrice en présence de dérivés carbonylés ou par des réactions de couplage de Suzuki. Le transfert de ces méthodes sur un automate de synthèse pour une synthèse parallèle a été exploré. Nous avons ensuite préparé et caractérisé les agrégats amyloïdes in vitro. Enfin, nous avons déterminé les constantes d'affinités de ces dérivés pour les agrégats amyloïdes in vitro. Une étude rationnelle nous a permis de proposer certaines hypothèses permettant une amélioration de l'affinité. Ce travail de thèse nous a permis de proposer des méthodes alternatives permettant d'obtenir les ligands de la famille de la ThT, il nous a permis d'obtenir des dérivés pouvant être fonctionnalisés ultérieurement, de proposer des hypothèses sur le design des composés de la famille de la ThT permettant d'avoir une forte affinité pour les agrégats amyloïdes. Cette étude sera poursuivie dans le but de synthétiser des composés ayant une meilleure affinité et une spécificité pour l'utilisation par imagerie TEP."
"Three main categories of PET ligands (ThioflavinT (ThT), styrylbenzene (SB) and aminonaphtyl derivatives) of Alzheimer's disease associated aggregates are currently under investigation for the early diagnostic by this molecular imaging technique. Yet not much is known about the structure/function relationships explaining the nature of the interaction marker/ aggregate and most improvement of binding affinity seemed to arise from random studies. In the course of this PhD work, we have synthesized ThT derivatives and started a rational structure/affinity study. First of all, syntheses of derivatives have been carried out either under microwave irradiation or using lanthanide catalysis. Further functionnalization has been obtained either by the way of reductive alkylation with an array of carbonyl derivatives, or using Suzuki cross coupling. Benzothiazole derivatives were obtained in all cases with good to excellent yields. The transfer of these syntheses to an automatised synthesiser allowing parallel synthesis has been explored. We then prepared and characterized amyloïd fibrils in vitro. Finally, in vitro binding affinities of theses derivatives to different amyloïd aggregates have been determined by Chemical Physics techniques. This enabled us to propose some important feature regarding the marker/Amyloid beta fibrils interaction. This work now allows us to propose efficient alternative methods to obtain such PET radioligands, this gives an efficient access to a broad array of derivatives of this family and to their later functionnalization. One can also propose some hypotheses regarding the molecular design of binding affinity of this family of ligand to amyloïd fibrils. This study will be pursued in order to synthesize radioligands with better binding affinity and specificity for PET imaging."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 27/01/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie-Biologie-Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2009TOU30106 Etude des interactions des dérivés de la Thioflavine T avec les agrégats amyloïdes = Study of the interactions of Thioflavin T derivatives with amyloid aggregates [texte imprimé] / Leuma Yona, Rodrigue, Auteur ; Faller, Peter, Directeur de thèse ; Gras, Emmanuel, Directeur de thèse . - 2009.
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Tags : MALADIE D’ALZHEIMER RÉACTIONS DE COUPLAGES CROISES DÉRIVÉS THIOFLAVINE T FIBRES AMYLOÏDES BETA CONSTANTES D’AFFINITÉS TECHNIQUES PHYSICO-CHIMIQUES ÉTUDE STRUCTURE-ACTIVITÉ TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS (TEP)
ALZHEIMER'S DISEASE CROSS COUPLING REACTIONS THIOFLAVIN T DERIVATIVES BETA AMYLOID FIBERS AFINITY CONSTANTS PHYSICOCHEMICAL TECHNIQUES STRUCTURE-ACTIVITY STUDY POSITON EMISSION TOMOGRAPHY (PET)Résumé : "Les ligands pour le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par des techniques d'imageries nucléaires (TEP, TEM. . . . ) actuellement en cours d'études peuvent être répartis en trois catégories : les dérivés de la Thioflavine T (ThT), les styrylbenzenes (SB) et les aminonaphtyles. Jusqu'à présent peu d'études fondamentales portant sur l'interaction des petites molécules avec les agrégats amyloïdes ß ont été effectuées. Les variations de structures ne semblent pas être issues d'un design moléculaire rationnel, mais plutôt obtenues de manière presque aléatoire. Durant ce travail de thèse, nous avons synthétisé les composés dérivant de la ThT et effectué une étude rationnelle de leur relation structure-affinité pour les agrégats amyloïdes. Tout d'abord, les dérivés de la ThT ont été obtenus avec de bons rendements par activation au micro-onde ou de manière catalytique en présence de lanthanide. Diverses fonctions ont par la suite pu être introduites soit par alkylation réductrice en présence de dérivés carbonylés ou par des réactions de couplage de Suzuki. Le transfert de ces méthodes sur un automate de synthèse pour une synthèse parallèle a été exploré. Nous avons ensuite préparé et caractérisé les agrégats amyloïdes in vitro. Enfin, nous avons déterminé les constantes d'affinités de ces dérivés pour les agrégats amyloïdes in vitro. Une étude rationnelle nous a permis de proposer certaines hypothèses permettant une amélioration de l'affinité. Ce travail de thèse nous a permis de proposer des méthodes alternatives permettant d'obtenir les ligands de la famille de la ThT, il nous a permis d'obtenir des dérivés pouvant être fonctionnalisés ultérieurement, de proposer des hypothèses sur le design des composés de la famille de la ThT permettant d'avoir une forte affinité pour les agrégats amyloïdes. Cette étude sera poursuivie dans le but de synthétiser des composés ayant une meilleure affinité et une spécificité pour l'utilisation par imagerie TEP."
"Three main categories of PET ligands (ThioflavinT (ThT), styrylbenzene (SB) and aminonaphtyl derivatives) of Alzheimer's disease associated aggregates are currently under investigation for the early diagnostic by this molecular imaging technique. Yet not much is known about the structure/function relationships explaining the nature of the interaction marker/ aggregate and most improvement of binding affinity seemed to arise from random studies. In the course of this PhD work, we have synthesized ThT derivatives and started a rational structure/affinity study. First of all, syntheses of derivatives have been carried out either under microwave irradiation or using lanthanide catalysis. Further functionnalization has been obtained either by the way of reductive alkylation with an array of carbonyl derivatives, or using Suzuki cross coupling. Benzothiazole derivatives were obtained in all cases with good to excellent yields. The transfer of these syntheses to an automatised synthesiser allowing parallel synthesis has been explored. We then prepared and characterized amyloïd fibrils in vitro. Finally, in vitro binding affinities of theses derivatives to different amyloïd aggregates have been determined by Chemical Physics techniques. This enabled us to propose some important feature regarding the marker/Amyloid beta fibrils interaction. This work now allows us to propose efficient alternative methods to obtain such PET radioligands, this gives an efficient access to a broad array of derivatives of this family and to their later functionnalization. One can also propose some hypotheses regarding the molecular design of binding affinity of this family of ligand to amyloïd fibrils. This study will be pursued in order to synthesize radioligands with better binding affinity and specificity for PET imaging."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 27/01/2009 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (SdM) (Toulouse) Domaine : Chimie-Biologie-Santé Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2009TOU30106
