Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd / Robert, Anne  

Public ISBD Titre : Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd Autre titre : Dechy-Cabaret Odile Type de document : texte imprimé Auteurs : Robert, Anne, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : chimiothérapie  paludisme  quinoléine  trioxane  trioxaquine Résumé : Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que 'artémisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie du paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lute antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines : activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111 Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd ; Dechy-Cabaret Odile [texte imprimé] / Robert, Anne, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : chimiothérapie  paludisme  quinoléine  trioxane  trioxaquine Résumé : Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que 'artémisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie du paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lute antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines : activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111

Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides / Bousejra-El Garah, Fatima  

Public ISBD Titre : Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides Type de document : texte imprimé Auteurs : Bousejra-El Garah, Fatima, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse Année de publication : 2010 Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  TREATMENT  ANTIMALARIAL PEROXIDES  ARTEMISININ  TRIOXAQUINES  TETRAOXANES  HEME  ALKYLATION  PFATP6  MODELING Résumé : "The 1,2,4-trioxane core structure of artemisinin is essential for its activity. It was shown that iron(II) catalyses the reductive cleavage of the peroxide bond of the drug, leading to the formation of C-centered radicals. These radicals are able to alkylate heme resulting from host cell hemoglobin digestion, and parasitic proteins. These alkylation processes are believed to induce parasite death. In the present work, we studied the two main mechanisms proposed in the literature for artemisinin, namely heme alkylation and PfATP6 inhibition. In addition, we also explored the possible bio-activation of artemisinin by copper enzymes. We report our investigation into the reactivity of metal salts and complexes, such as heme, toward highly active antimalarial peroxide-containing drugs, namely artemisone, trioxaquines, trioxolanes, and tetraoxanes. Overall, our results with heme confirmed that the alkylating properties of artemisinin, in particular in malaria-infected mice, are not limited to this natural compound, but are shared with other potent peroxide-containing drugs. It is likely that heme alkylation plays a very important role in their anti-plasmodial mechanism of action. In this work, we also considered an alternative mechanism of action for artemisinin, based on the inhibition of PfATP6. The main result is that the predicted binding affinity of the tested compounds does not correlate with their in vitro antimalarial activity." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/03/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/824/ Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides [texte imprimé] / Bousejra-El Garah, Fatima, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse . - 2010. Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  TREATMENT  ANTIMALARIAL PEROXIDES  ARTEMISININ  TRIOXAQUINES  TETRAOXANES  HEME  ALKYLATION  PFATP6  MODELING Résumé : "The 1,2,4-trioxane core structure of artemisinin is essential for its activity. It was shown that iron(II) catalyses the reductive cleavage of the peroxide bond of the drug, leading to the formation of C-centered radicals. These radicals are able to alkylate heme resulting from host cell hemoglobin digestion, and parasitic proteins. These alkylation processes are believed to induce parasite death. In the present work, we studied the two main mechanisms proposed in the literature for artemisinin, namely heme alkylation and PfATP6 inhibition. In addition, we also explored the possible bio-activation of artemisinin by copper enzymes. We report our investigation into the reactivity of metal salts and complexes, such as heme, toward highly active antimalarial peroxide-containing drugs, namely artemisone, trioxaquines, trioxolanes, and tetraoxanes. Overall, our results with heme confirmed that the alkylating properties of artemisinin, in particular in malaria-infected mice, are not limited to this natural compound, but are shared with other potent peroxide-containing drugs. It is likely that heme alkylation plays a very important role in their anti-plasmodial mechanism of action. In this work, we also considered an alternative mechanism of action for artemisinin, based on the inhibition of PfATP6. The main result is that the predicted binding affinity of the tested compounds does not correlate with their in vitro antimalarial activity." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/03/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/824/

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