Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd / Robert, Anne  

Public ISBD Titre : Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd Autre titre : Dechy-Cabaret Odile Type de document : texte imprimé Auteurs : Robert, Anne, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : chimiothérapie  paludisme  quinoléine  trioxane  trioxaquine Résumé : Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que 'artémisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie du paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lute antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines : activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111 Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd ; Dechy-Cabaret Odile [texte imprimé] / Robert, Anne, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : chimiothérapie  paludisme  quinoléine  trioxane  trioxaquine Résumé : Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que 'artémisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie du paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lute antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines : activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111

Multicomponent reactions with lawsone scaffold : towards antiparasitic and diversely biologically active compounds / Christina Koumpoura  

Public ISBD Titre : Multicomponent reactions with lawsone scaffold : towards antiparasitic and diversely biologically active compounds Titre original : Réactions multicomposants de lawsone : vers des composés antiparasitaires et diversement actifs sur le plan biologique Type de document : texte imprimé Auteurs : Christina Koumpoura, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse ; Michel Baltas, Directeur de thèse Langues : Anglais (eng) Tags : NAPHTHOQUINONES  DOMINO REACTION  BIGINELLI REACTION  PLASMODIUM  ANTI-INFECTIOUS NAPHTOQUINONES  REACTION  DOMINO  REACTION DE BIGINELLI  ANTI-INFECTIEUX Résumé : "Malaria and leishmaniasis are two vector-borne diseases (VBDs) caused by parasites (Plasmodium and Leishmania respectively), transmitted to humans, by infected insects. Numerous groups around the world are searching for molecules able to circumvent the problem of (multi)drug resistance of these pathogens. Naphthoquinone derivatives have attracted considerable attention in recent decades because of the antimalarial drug atovaquone, which consists of a 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone (or lawsone) moiety. Atovaquone targets the cytochrome bc1 complex of Plasmodium falciparum (P.f.) in the parasite's mitochondria. This motif is also found in compounds active against Leishmania. So, we aim to design and develop compounds containing the lawsone motif that could be active against both parasites. For this purpose, we used multicomponent reactions for the elaboration of naphthoquinone-based compounds. We have studied and developed two multicomponent reactions involving lawsone: the domino and the Biginelli reaction. Optimal conditions for the domino reaction were successfully found. A series of 19 new naphthofuroquinones and 2 naphtho-enaminodiones, were synthesized. All compounds have been evaluated in vitro against P.f. and Leishmania donovani (L.d.). Six compounds are active against P.f. and three against L.d. The naphtho-enaminodiones were active on both targets. Selectivity indexes values (SI) were in the range 6-36. Next, lawsone was selected to undergo the Biginelli reaction by reacting with various ureas and benzaldehydes. The reaction was studied in solution and under mechanochemical activation. Only mechanochemistry led, in very good yields, to the unique linear compounds derived from the three-component coupling, the so-called "Biginelli-linear". These compounds were never described before. Expected dihydropyrimidones cyclic derivatives were never obtained. A first theoretical calculation approach was made to explain this result. Afterwards, a study was carried out to selectively obtain methylated derivatives of the enol function of Biginelli-linear series. We also paved the way for cyclization of this series to obtain. Activities against P.f. were low, the best being those of compounds derived from methylation (IC50 < 10 µM). All methylated derivatives are active against L.d., as 7/13 have IC50 < 2 µM, compared with the reference drug miltefosine (IC50 = 1.5 µM). All compounds mentioned herein were evaluated in silico against the two mitochondrial targets of P.f. bc1 and DHODH." "Le paludisme et la leishmaniose sont deux maladies à transmission vectorielle (MVC) causées par des parasites (Plasmodium et Leishmania respectivement), transmises à l'homme par des insectes infectés. De nombreux groupes à travers le monde sont à la recherche de molécules capables de contourner le problème (multi)résistance aux médicaments, des pathogènes responsables. Les dérivés de la naphtoquinone ont attiré une attention considérable au cours des dernières décennies à cause de l'atovaquone, médicament antipaludique comportant un fragment 2-hydroxy-1,4-naphtoquinone (ou lawsone), qui cible le complexe cytochrome bc1 dans la mitochondrie de Plasmodium falciparum (P.f.). Ce motif est également présent dans des composés actifs contre Leishmania. Nous souhaitons donc concevoir et développer des composés possédant le motif lawsone qui pourraient être actifs contre ces deux parasites. Notre approche se concentre sur l'utilisation de réactions multicomposants pour construire des composés à base de naphtoquinone. Dans ce cadre, nous avons étudié et développé deux réactions multicomposants impliquant la lawsone : la réaction domino et la réaction de Biginelli. Les conditions optimales pour la réaction domino ont été recherchées avec succès. Une série de 19 nouvelles naphtofuroquinones et 2 naphto-énaminodiones a été élaborée. Tous les composés ont été évalués in vitro contre P.f. et Leishmania donovani (L.d.). Six composés sont actifs contre P.f. et trois contre L.d. Les deux naphto-énaminodiones sont actives sur les deux cibles. Les indices de sélectivité (SI) varient de 6 à 36. La réaction multicomposant de Biginelli, faisant intervenir la lawsone, diverses urées et des benzaldéhydes a été étudiée en solution et par mécanochimie. Seule, l'activation mécanochimique conduit avec des très bons rendements aux composés uniques issus du couplage des trois réactifs de manière linéaire, ainsi appelés " linéaires de Biginelli ". Ces composés n'ont jamais été décrits auparavant. Les dihydropyrimidinones de Biginelli, dérivés cycliques attendus n'ont pas pu être isolés. Pour expliquer ce résultat, une première approche de calcul théorique a été réalisée. Sur les composés linéaires de Biginelli, une étude a été menée pour obtenir de manière sélective les dérivés méthylés de la fonction énol. Nous avons également jeté les bases d'une réaction de cyclisation originale, conduisant à des carbamates. Tous les composés linéaires de cette série ont été évalués in vitro contre P.f. et L.d. Les activités contre P.f. sont faibles, les meilleurs étant les composés méthylés (IC50 < 10 µM). Contre L.d., tous les dérivés méthylés sont actifs, car 7/13 ont des IC50 < 2 µM, par comparaison avec la miltefosine (IC50 = 1.5 µM) qui est le médicament de référence. Tous les composés ont été également évalués in silico contre les deux cibles mitochondriales de P.f. bc1 et dihydroorotate déshydrogénase (DHODH)." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 16/11/2023 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) ( Toulouse) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-04471368v1 Multicomponent reactions with lawsone scaffold : towards antiparasitic and diversely biologically active compounds = Réactions multicomposants de lawsone : vers des composés antiparasitaires et diversement actifs sur le plan biologique [texte imprimé] / Christina Koumpoura, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse ; Michel Baltas, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Anglais (eng) Tags : NAPHTHOQUINONES  DOMINO REACTION  BIGINELLI REACTION  PLASMODIUM  ANTI-INFECTIOUS NAPHTOQUINONES  REACTION  DOMINO  REACTION DE BIGINELLI  ANTI-INFECTIEUX Résumé : "Malaria and leishmaniasis are two vector-borne diseases (VBDs) caused by parasites (Plasmodium and Leishmania respectively), transmitted to humans, by infected insects. Numerous groups around the world are searching for molecules able to circumvent the problem of (multi)drug resistance of these pathogens. Naphthoquinone derivatives have attracted considerable attention in recent decades because of the antimalarial drug atovaquone, which consists of a 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone (or lawsone) moiety. Atovaquone targets the cytochrome bc1 complex of Plasmodium falciparum (P.f.) in the parasite's mitochondria. This motif is also found in compounds active against Leishmania. So, we aim to design and develop compounds containing the lawsone motif that could be active against both parasites. For this purpose, we used multicomponent reactions for the elaboration of naphthoquinone-based compounds. We have studied and developed two multicomponent reactions involving lawsone: the domino and the Biginelli reaction. Optimal conditions for the domino reaction were successfully found. A series of 19 new naphthofuroquinones and 2 naphtho-enaminodiones, were synthesized. All compounds have been evaluated in vitro against P.f. and Leishmania donovani (L.d.). Six compounds are active against P.f. and three against L.d. The naphtho-enaminodiones were active on both targets. Selectivity indexes values (SI) were in the range 6-36. Next, lawsone was selected to undergo the Biginelli reaction by reacting with various ureas and benzaldehydes. The reaction was studied in solution and under mechanochemical activation. Only mechanochemistry led, in very good yields, to the unique linear compounds derived from the three-component coupling, the so-called "Biginelli-linear". These compounds were never described before. Expected dihydropyrimidones cyclic derivatives were never obtained. A first theoretical calculation approach was made to explain this result. Afterwards, a study was carried out to selectively obtain methylated derivatives of the enol function of Biginelli-linear series. We also paved the way for cyclization of this series to obtain. Activities against P.f. were low, the best being those of compounds derived from methylation (IC50 < 10 µM). All methylated derivatives are active against L.d., as 7/13 have IC50 < 2 µM, compared with the reference drug miltefosine (IC50 = 1.5 µM). All compounds mentioned herein were evaluated in silico against the two mitochondrial targets of P.f. bc1 and DHODH." "Le paludisme et la leishmaniose sont deux maladies à transmission vectorielle (MVC) causées par des parasites (Plasmodium et Leishmania respectivement), transmises à l'homme par des insectes infectés. De nombreux groupes à travers le monde sont à la recherche de molécules capables de contourner le problème (multi)résistance aux médicaments, des pathogènes responsables. Les dérivés de la naphtoquinone ont attiré une attention considérable au cours des dernières décennies à cause de l'atovaquone, médicament antipaludique comportant un fragment 2-hydroxy-1,4-naphtoquinone (ou lawsone), qui cible le complexe cytochrome bc1 dans la mitochondrie de Plasmodium falciparum (P.f.). Ce motif est également présent dans des composés actifs contre Leishmania. Nous souhaitons donc concevoir et développer des composés possédant le motif lawsone qui pourraient être actifs contre ces deux parasites. Notre approche se concentre sur l'utilisation de réactions multicomposants pour construire des composés à base de naphtoquinone. Dans ce cadre, nous avons étudié et développé deux réactions multicomposants impliquant la lawsone : la réaction domino et la réaction de Biginelli. Les conditions optimales pour la réaction domino ont été recherchées avec succès. Une série de 19 nouvelles naphtofuroquinones et 2 naphto-énaminodiones a été élaborée. Tous les composés ont été évalués in vitro contre P.f. et Leishmania donovani (L.d.). Six composés sont actifs contre P.f. et trois contre L.d. Les deux naphto-énaminodiones sont actives sur les deux cibles. Les indices de sélectivité (SI) varient de 6 à 36. La réaction multicomposant de Biginelli, faisant intervenir la lawsone, diverses urées et des benzaldéhydes a été étudiée en solution et par mécanochimie. Seule, l'activation mécanochimique conduit avec des très bons rendements aux composés uniques issus du couplage des trois réactifs de manière linéaire, ainsi appelés " linéaires de Biginelli ". Ces composés n'ont jamais été décrits auparavant. Les dihydropyrimidinones de Biginelli, dérivés cycliques attendus n'ont pas pu être isolés. Pour expliquer ce résultat, une première approche de calcul théorique a été réalisée. Sur les composés linéaires de Biginelli, une étude a été menée pour obtenir de manière sélective les dérivés méthylés de la fonction énol. Nous avons également jeté les bases d'une réaction de cyclisation originale, conduisant à des carbamates. Tous les composés linéaires de cette série ont été évalués in vitro contre P.f. et L.d. Les activités contre P.f. sont faibles, les meilleurs étant les composés méthylés (IC50 < 10 µM). Contre L.d., tous les dérivés méthylés sont actifs, car 7/13 ont des IC50 < 2 µM, par comparaison avec la miltefosine (IC50 = 1.5 µM) qui est le médicament de référence. Tous les composés ont été également évalués in silico contre les deux cibles mitochondriales de P.f. bc1 et dihydroorotate déshydrogénase (DHODH)." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 16/11/2023 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) ( Toulouse) Domaine : Chimie, Biologie, Santé En ligne : https://theses.hal.science/tel-04471368v1

Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde / Dechy-Cabaret, Odile  

Public ISBD Titre : Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde Type de document : texte imprimé Auteurs : Dechy-Cabaret, Odile, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse Année de publication : 2001 Langues : Français (fre) Tags : CHIMIOTHÉRAPIE  PALUDISME  QUINOLINE  TRIOXANE  TRIOXAQUINE CHEMOTHERAPY  MALARIA  TRIOXAQUINE Résumé : "Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que l'artemisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie da paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lutte antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines." ""Malaria is once again becoming a major public health problem due to the resistance of the mosquito vector to insecticides and of the parasite to conventional antimalarials. It is therefore urgent to develop an effective and inexpensive antimalarial. The discovery of artemisinin and the study of its mechanism of action have highlighted a new family of highly effective antimalarials, whose activity is based on the presence of an endoperoxide function. This work presents the design and the first biological evaluations of new synthetic molecules, simpler than artemisinin and therefore less expensive, containing an endoperoxide. The first chapter constitutes a bibliographic review of malaria chemotherapy, resistance problems and current antimalarial control strategies as well as the description of the strategy we have chosen. The second chapter presents the development of the first trioxaquine, a dual molecule that combines the quinoline motif of chloroquine and the endoperoxide motif (in fact a trioxane) of artemisinin. The development of a simple synthesis from inexpensive reagents is presented. The third chapter deals with possible modulations in the synthesis of trioxaquine: a large family of molecules is described and the stereochemistry problems are discussed. The last chapter presents the first biological evaluations of trioxaquines: in vitro activity on laboratory strains and on human isolates, in vivo activity on mice, as well as the first genotoxicity and toxicity studies. All of this work presents a new family of simple molecules active on chloroquine-resistant strains. The results obtained make it possible to envisage pre-clinical development of trioxaquines in the near future." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111 Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludiques comportant un endoperoxyde [texte imprimé] / Dechy-Cabaret, Odile, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse . - 2001. Langues : Français (fre) Tags : CHIMIOTHÉRAPIE  PALUDISME  QUINOLINE  TRIOXANE  TRIOXAQUINE CHEMOTHERAPY  MALARIA  TRIOXAQUINE Résumé : "Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que l'artemisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie da paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lutte antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines." ""Malaria is once again becoming a major public health problem due to the resistance of the mosquito vector to insecticides and of the parasite to conventional antimalarials. It is therefore urgent to develop an effective and inexpensive antimalarial. The discovery of artemisinin and the study of its mechanism of action have highlighted a new family of highly effective antimalarials, whose activity is based on the presence of an endoperoxide function. This work presents the design and the first biological evaluations of new synthetic molecules, simpler than artemisinin and therefore less expensive, containing an endoperoxide. The first chapter constitutes a bibliographic review of malaria chemotherapy, resistance problems and current antimalarial control strategies as well as the description of the strategy we have chosen. The second chapter presents the development of the first trioxaquine, a dual molecule that combines the quinoline motif of chloroquine and the endoperoxide motif (in fact a trioxane) of artemisinin. The development of a simple synthesis from inexpensive reagents is presented. The third chapter deals with possible modulations in the synthesis of trioxaquine: a large family of molecules is described and the stereochemistry problems are discussed. The last chapter presents the first biological evaluations of trioxaquines: in vitro activity on laboratory strains and on human isolates, in vivo activity on mice, as well as the first genotoxicity and toxicity studies. All of this work presents a new family of simple molecules active on chloroquine-resistant strains. The results obtained make it possible to envisage pre-clinical development of trioxaquines in the near future." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111

Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides / Bousejra-El Garah, Fatima  

Public ISBD Titre : Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides Type de document : texte imprimé Auteurs : Bousejra-El Garah, Fatima, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse Année de publication : 2010 Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  TREATMENT  ANTIMALARIAL PEROXIDES  ARTEMISININ  TRIOXAQUINES  TETRAOXANES  HEME  ALKYLATION  PFATP6  MODELING Résumé : "The 1,2,4-trioxane core structure of artemisinin is essential for its activity. It was shown that iron(II) catalyses the reductive cleavage of the peroxide bond of the drug, leading to the formation of C-centered radicals. These radicals are able to alkylate heme resulting from host cell hemoglobin digestion, and parasitic proteins. These alkylation processes are believed to induce parasite death. In the present work, we studied the two main mechanisms proposed in the literature for artemisinin, namely heme alkylation and PfATP6 inhibition. In addition, we also explored the possible bio-activation of artemisinin by copper enzymes. We report our investigation into the reactivity of metal salts and complexes, such as heme, toward highly active antimalarial peroxide-containing drugs, namely artemisone, trioxaquines, trioxolanes, and tetraoxanes. Overall, our results with heme confirmed that the alkylating properties of artemisinin, in particular in malaria-infected mice, are not limited to this natural compound, but are shared with other potent peroxide-containing drugs. It is likely that heme alkylation plays a very important role in their anti-plasmodial mechanism of action. In this work, we also considered an alternative mechanism of action for artemisinin, based on the inhibition of PfATP6. The main result is that the predicted binding affinity of the tested compounds does not correlate with their in vitro antimalarial activity." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/03/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/824/ Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides [texte imprimé] / Bousejra-El Garah, Fatima, Auteur ; Robert, Anne, Directeur de thèse . - 2010. Langues : Anglais (eng) Tags : MALARIA  TREATMENT  ANTIMALARIAL PEROXIDES  ARTEMISININ  TRIOXAQUINES  TETRAOXANES  HEME  ALKYLATION  PFATP6  MODELING Résumé : "The 1,2,4-trioxane core structure of artemisinin is essential for its activity. It was shown that iron(II) catalyses the reductive cleavage of the peroxide bond of the drug, leading to the formation of C-centered radicals. These radicals are able to alkylate heme resulting from host cell hemoglobin digestion, and parasitic proteins. These alkylation processes are believed to induce parasite death. In the present work, we studied the two main mechanisms proposed in the literature for artemisinin, namely heme alkylation and PfATP6 inhibition. In addition, we also explored the possible bio-activation of artemisinin by copper enzymes. We report our investigation into the reactivity of metal salts and complexes, such as heme, toward highly active antimalarial peroxide-containing drugs, namely artemisone, trioxaquines, trioxolanes, and tetraoxanes. Overall, our results with heme confirmed that the alkylating properties of artemisinin, in particular in malaria-infected mice, are not limited to this natural compound, but are shared with other potent peroxide-containing drugs. It is likely that heme alkylation plays a very important role in their anti-plasmodial mechanism of action. In this work, we also considered an alternative mechanism of action for artemisinin, based on the inhibition of PfATP6. The main result is that the predicted binding affinity of the tested compounds does not correlate with their in vitro antimalarial activity." Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse 3 Date_soutenance : 18/03/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la matière (SdM) Domaine : Chimie. Biologie. Santé Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/824/

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