Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd / Robert, Anne  

Public ISBD Titre : Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd Autre titre : Dechy-Cabaret Odile Type de document : texte imprimé Auteurs : Robert, Anne, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : chimiothérapie  paludisme  quinoléine  trioxane  trioxaquine Résumé : Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que 'artémisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie du paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lute antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines : activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111 Préparation et évaluation biologique de molécules duales à visée antipaludique comportant un endopéroxyd ; Dechy-Cabaret Odile [texte imprimé] / Robert, Anne, Directeur de thèse . - [s.d.]. Langues : Français (fre) Tags : chimiothérapie  paludisme  quinoléine  trioxane  trioxaquine Résumé : Le paludisme redevient aujourd'hui un problème majeur de santé publique en raison de la résistance du moustique vecteur aux insecticides et du parasite aux antipaludiques classiques. Il est donc urgent de mettre au point un antipaludique efficace et peu coûteux. La découverte de l'artémisinine et l'étude de son mécanisme d'action ont mis en lumière une nouvelle famille d'antipaludiques très efficaces, dont l'activité repose sur la présence d'une fonction endoperoxyde. Ce travail présente la conception et les premières évaluations biologiques de nouvelles molécules synthétiques, plus simples que 'artémisinine et donc moins coûteuses, comportant un endoperoxyde. Le premier chapitre constitue une revue bibliographique de la chimiothérapie du paludisme, des problèmes de résistance et des stratégies actuelles de lute antipaludique ainsi que la description de la stratégie que nous avons choisie. Le deuxième chapitre présente l'élaboration de la première trioxaquine, molécule duale qui associe le motif quinoléine de la chloroquine et le motif endoperoxyde (en fait un trioxane) de l'artémisinine. La mise au point d'une synthèse simple à partir de réactifs peu coûteux est présentée. Le troisième chapitre traite des modulations possibles dans la synthèse de la trioxaquine : une large famille de molécules est décrite et les problèmes de stéréochimie sont discutés. Le dernier chapitre présente les premières évaluations biologiques des trioxaquines : activité in vitro sur des souches de laboratoire et sur des isolats humains, activité in vivo sur la souris, ainsi que les premières études de génotoxicité et toxicité. L'ensemble de ces travaux présente une nouvelle famille de molécules simples et actives sur les souches chloroquino-résistantes. Les résultats obtenus permettent d'envisager dans un avenir proche un développement pré-clinique des trioxaquines. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 09/11/2001 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/2001TOU30111

Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides / Bousejra-El Garah, Fatima  

Public ISBD Titre : Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides Type de document : texte imprimé Auteurs : Bousejra-El Garah, Fatima ; Robert, Anne, Directeur de thèse ; Blanzat, Muriel, Directeur de thèse Année de publication : 2010 Langues : Français (fre) Résumé : Le cycle 1,2,4-trioxane de l'artémisinine est essentiel pour son activité antipaludique. Le fer(II) peut catalyser la réaction de réduction de la liaison peroxyde de l'artémisinine et conduire à la formation de radicaux. Ces radicaux alkylent l'hème libéré lors de la dégradation de l'hémoglobine par Plasmodium pour former des produits de couplage appelés adduits hème-artémisinine. Ce processus d'alkylation pourrait être directement ou indirectement responsable de la mort du parasite. La connaissance du mécanisme d'action de l'artémisinine est le point de départ de ce projet de thèse qui se divise en deux parties distinctes. La première partie consiste à étudier le rôle de complexes métalliques, l'hème en particulier, dans le mécanisme d'action in vitro et in vivo de nouveaux peroxydes synthétiques ou hémi-synthétiques (artémisone, trioxaquines, trioxolanes et tétraoxanes). Nous avons caractérisé des adduits hème-drogue dans tous les cas, et confirmé l'importance de l'hème dans l'activité antipaludique de ces molécules. Une étude de docking a également été réalisée entre ces molécules et la protéine parasitaire PfATP6 présentée dans la littérature comme une autre cible de l'artémisinine. Les principaux résultats de notre étude montrent qu'il n'y a pas de corrélation entre l'affinité pour la protéine PfATP6 et l'activité in vitro des molécules testées. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 18/03/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (université Toulouse III P. Sabatier) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/824/ Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides [texte imprimé] / Bousejra-El Garah, Fatima ; Robert, Anne, Directeur de thèse ; Blanzat, Muriel, Directeur de thèse . - 2010. Langues : Français (fre) Résumé : Le cycle 1,2,4-trioxane de l'artémisinine est essentiel pour son activité antipaludique. Le fer(II) peut catalyser la réaction de réduction de la liaison peroxyde de l'artémisinine et conduire à la formation de radicaux. Ces radicaux alkylent l'hème libéré lors de la dégradation de l'hémoglobine par Plasmodium pour former des produits de couplage appelés adduits hème-artémisinine. Ce processus d'alkylation pourrait être directement ou indirectement responsable de la mort du parasite. La connaissance du mécanisme d'action de l'artémisinine est le point de départ de ce projet de thèse qui se divise en deux parties distinctes. La première partie consiste à étudier le rôle de complexes métalliques, l'hème en particulier, dans le mécanisme d'action in vitro et in vivo de nouveaux peroxydes synthétiques ou hémi-synthétiques (artémisone, trioxaquines, trioxolanes et tétraoxanes). Nous avons caractérisé des adduits hème-drogue dans tous les cas, et confirmé l'importance de l'hème dans l'activité antipaludique de ces molécules. Une étude de docking a également été réalisée entre ces molécules et la protéine parasitaire PfATP6 présentée dans la littérature comme une autre cible de l'artémisinine. Les principaux résultats de notre étude montrent qu'il n'y a pas de corrélation entre l'affinité pour la protéine PfATP6 et l'activité in vitro des molécules testées. Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université de Toulouse Date_soutenance : 18/03/2010 Ecole_doctorale : Sciences de la Matière (université Toulouse III P. Sabatier) Domaine : Chimie Organométallique et de Coordination Localisation : LCC En ligne : http://thesesups.ups-tlse.fr/824/

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