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Faire une suggestion Affiner la rechercheSynthèse de nouvelles bases de Schiff chirales. Utilisation de leurs complexes de manganèse(III) en époxydation catalytique énantiosélective / Katia Da Silva Bernardo
Titre : Synthèse de nouvelles bases de Schiff chirales. Utilisation de leurs complexes de manganèse(III) en époxydation catalytique énantiosélective Type de document : texte imprimé Auteurs : Katia Da Silva Bernardo, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Année de publication : 1996 Langues : Français (fre) Tags : MANGANESE COMPOSE COMPLEXES METALLIQUE EPOXIDATION CATALYSE ASYMETRIQUE SCHIFF BASES DE Résumé : "Nous avons synthetise une famille de nouvelles bases de schiff chirales contenant a la fois un motif chiral binaphtyle et differents substituants electro-donneurs ou electro-attracteurs en positions ortho et para du motif salicylidene. Un de ces ligands a ete cristallise et sa structure par diffraction des rayons-x a ete obtenue. Les ligands ont ete metalles par le manganese, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le zinc et le ruthenium. La caracterisation complete des ligands et d'un complexe de zinc a ete faite par rmn #1h et #1#3c. Nous avons fait une evaluation de l'activite catalytique des complexes de manganese et de ruthenium en epoxydation d'olefines prochirales, utilisant comme oxydant l'hypochlorite de sodium et l'eau oxygenee. Malgre la presence du motif binaphtyle dans la nouvelle serie de catalyseurs, susceptible de favoriser l'induction asymetrique, ces complexes possedent une activite catalytique et une enantioselectivite modestes. Il semble que ces complexes de manganese soient facilement degrades dans les milieux reactionnels tres oxydants. Pour augmenter la stabilite et l'activite des catalyseurs utilises pour l'epoxydation des olefines, nous avons synthetise un complexe chiral de manganese analogue a des bases de schiff mais dans lequel les fonctions imines, fragiles, ont ete remplacees par des sulfonamides. Une etude preliminaire de l'activite catalytique du complexe disulfonamide de manganese en epoxydation d'olefines prochirales, utilisant comme oxydant l'hypochlorite de sodium, l'eau oxygenee et le monopersulfate de potassium a ete effectuee." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/1996TOU30076 Synthèse de nouvelles bases de Schiff chirales. Utilisation de leurs complexes de manganèse(III) en époxydation catalytique énantiosélective [texte imprimé] / Katia Da Silva Bernardo, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - 1996.
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Tags : MANGANESE COMPOSE COMPLEXES METALLIQUE EPOXIDATION CATALYSE ASYMETRIQUE SCHIFF BASES DE Résumé : "Nous avons synthetise une famille de nouvelles bases de schiff chirales contenant a la fois un motif chiral binaphtyle et differents substituants electro-donneurs ou electro-attracteurs en positions ortho et para du motif salicylidene. Un de ces ligands a ete cristallise et sa structure par diffraction des rayons-x a ete obtenue. Les ligands ont ete metalles par le manganese, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le zinc et le ruthenium. La caracterisation complete des ligands et d'un complexe de zinc a ete faite par rmn #1h et #1#3c. Nous avons fait une evaluation de l'activite catalytique des complexes de manganese et de ruthenium en epoxydation d'olefines prochirales, utilisant comme oxydant l'hypochlorite de sodium et l'eau oxygenee. Malgre la presence du motif binaphtyle dans la nouvelle serie de catalyseurs, susceptible de favoriser l'induction asymetrique, ces complexes possedent une activite catalytique et une enantioselectivite modestes. Il semble que ces complexes de manganese soient facilement degrades dans les milieux reactionnels tres oxydants. Pour augmenter la stabilite et l'activite des catalyseurs utilises pour l'epoxydation des olefines, nous avons synthetise un complexe chiral de manganese analogue a des bases de schiff mais dans lequel les fonctions imines, fragiles, ont ete remplacees par des sulfonamides. Une etude preliminaire de l'activite catalytique du complexe disulfonamide de manganese en epoxydation d'olefines prochirales, utilisant comme oxydant l'hypochlorite de sodium, l'eau oxygenee et le monopersulfate de potassium a ete effectuee." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/1996TOU30076
Titre : Régulation de l'expression génétique en stratégie antisens à l'aide d'oligonucléotides réactifs. Utilisation de molécules hybrides ''oligonucléotide-métalloporphyrine'' Type de document : texte imprimé Auteurs : Duarte, Victor, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : OLIGONUCLÉOTIDES ANTISENS MOLÉCULES HYBRIDES « OLIGONUCLÉOTIDES-METALLOPORPHYRINE » INHIBITION DE LA TRADUCTION STRATÉGIE ANTISENS Résumé : "Les oligonucléotides antisens constituent une classe d'agents thérapeutiques potentiels, en particulier dans le domaine des antitumoraux et des antiviraux. Ces composés sont capables de réguler sélectivement l'expression d'un gène par hybridation spécifique sur une séquence d'ARN messager ou pré-messager et bloquer l'étape de traduction dans la synthèse des protéines. Cette étape d'hybridation peut être suivie d'une étape de coupure de l’ARN ciblé par action de la RNase H. Une nouvelle approche consiste à utiliser des oligonucléotides porteurs d'une nucléase chimique, c'est le cas des molécules hybrides oligonucléotide-métalloporphyrine. Dans un premier chapitre nous nous sommes intéressés a la stratégie antisens en général et aux travaux décrits dans la littérature qui ont conduit à la synthèse d'oligonucléotides modifies pour résister à l'action des nucléases, augmenter l'affinité vis-à-vis de la cible ou encore pour améliorer la pénétration cellulaire de ces composés. L'application in vitro des oligonucléotides dans le domaine antitumoral montre la régulation sélective de certains oncogènes et permet d'identifier le rôle de ces gènes dans la prolifération et la différenciation cellulaire. Dans les chapitres qui suivent nous avons étudié dans un premier temps l'action des molécules hybrides oligonucléotide-metalloporphyrine sur la traduction in vitro d'un ARNm. Nous avons ensuite analysé quels étaient les évènements responsables (dégradation de l'ARNm ou blocage physique) de l'inhibition de la synthèse protéique. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons évalué en stratégie antisens sur la lignée cellulaire SK-BR-3, la régulation de la protéine ERBB-2 par ces oligonucléotides modifiés." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 01/04/1997 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/1997TOU30046 Régulation de l'expression génétique en stratégie antisens à l'aide d'oligonucléotides réactifs. Utilisation de molécules hybrides ''oligonucléotide-métalloporphyrine'' [texte imprimé] / Duarte, Victor, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : OLIGONUCLÉOTIDES ANTISENS MOLÉCULES HYBRIDES « OLIGONUCLÉOTIDES-METALLOPORPHYRINE » INHIBITION DE LA TRADUCTION STRATÉGIE ANTISENS Résumé : "Les oligonucléotides antisens constituent une classe d'agents thérapeutiques potentiels, en particulier dans le domaine des antitumoraux et des antiviraux. Ces composés sont capables de réguler sélectivement l'expression d'un gène par hybridation spécifique sur une séquence d'ARN messager ou pré-messager et bloquer l'étape de traduction dans la synthèse des protéines. Cette étape d'hybridation peut être suivie d'une étape de coupure de l’ARN ciblé par action de la RNase H. Une nouvelle approche consiste à utiliser des oligonucléotides porteurs d'une nucléase chimique, c'est le cas des molécules hybrides oligonucléotide-métalloporphyrine. Dans un premier chapitre nous nous sommes intéressés a la stratégie antisens en général et aux travaux décrits dans la littérature qui ont conduit à la synthèse d'oligonucléotides modifies pour résister à l'action des nucléases, augmenter l'affinité vis-à-vis de la cible ou encore pour améliorer la pénétration cellulaire de ces composés. L'application in vitro des oligonucléotides dans le domaine antitumoral montre la régulation sélective de certains oncogènes et permet d'identifier le rôle de ces gènes dans la prolifération et la différenciation cellulaire. Dans les chapitres qui suivent nous avons étudié dans un premier temps l'action des molécules hybrides oligonucléotide-metalloporphyrine sur la traduction in vitro d'un ARNm. Nous avons ensuite analysé quels étaient les évènements responsables (dégradation de l'ARNm ou blocage physique) de l'inhibition de la synthèse protéique. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons évalué en stratégie antisens sur la lignée cellulaire SK-BR-3, la régulation de la protéine ERBB-2 par ces oligonucléotides modifiés." Document : Thèse de doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 01/04/1997 Domaine : Chimie des biomolécules Localisation : LCC En ligne : http://www.theses.fr/1997TOU30046
Titre : Aspect moleculaire des dommages oxydants crees par une oxo-metalloporphyrine sur les guanines de l'adn. Application a la degradation de la sequence telomerique humaine Titre original : Oxidative damage generated by an oxo-metalloporphyrin on guanine residues in DNA. Degradation of the human telomeric sequence. Type de document : texte imprimé Auteurs : Corine Vialas, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : OXYDATION ADN GUANINE METALLOPORPHYRINE TÉLOMÈRE MONOPERSULFATE DE POTASSIUM
OXIDATION DNA METALLOPORPHYRIN TELOMERE POTASSIUM MONOPERSULFATERésumé : "L'importance des dégâts biologiques induits par l'oxydation de l'ADN a conduit à étudier, au niveau moléculaire, les lésions des acides nucléiques. Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent l'étude des mécanismes d'oxydation de la guanine, base la plus facilement oxydable dans l'ADN, par une oxo-métalloporphyrine. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacrée à l'oxydation de la guanine. Plusieurs systèmes oxydants sont présentés. Dans chacun des cas, la nature et le mécanisme de formation des différentes lésions engendrées sont décrits. Le deuxième chapitre concerne l'oxydation catalytique de la 2'-désoxyguanosine par la meso-tétrakis(4-N-méthylpyridiniumyl) porphyrine de manganèse (Mn » TMPYP) activée par le monopersulfate de potassium (KHSO,). Les produits résultant de cette réaction ont été analysés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (CLHP/SM-IES). Des expériences de marquage réalisées avec H2180 et 180, nous ont permis d'identifier un composé majoritaire, l'imidazolone, et de proposer un mécanisme réactionnel original mettant en jeu une oxydation à deux électrons pour expliquer sa formation. Dans un troisième chapitre, nous avons étudié la réactivité du système Mn-TMPyP/KHSO, vis-à-vis des guanines dans une structure d'ADN double-brin. Parmi les produits issus de cette oxydation, nous avons mis en évidence l'imidazolone mais aussi de nouveaux composés. A la suite de ces travaux, un mécanisme d'oxydation des guanines dans un ADN double-brin a été proposé. La séquence télomérique humaine 5'(TTAGGG), adopte en solution une structure quadruplex constituée de tétrades de guanines. Le quatrième chapitre décrit la dégradation par oxydation d'un modèle de télomère humain à l'aide de Mn-TMPyP/KHSO, Les lésions engendrées dépendent fortement de la structure secondaire adoptée par la cible, suggérant que Foxo-métalloporphyrine est une bonne sonde à ADN quadruplex."
"DNA oxidation is a field of intense interest due to the deleterious effects that oxidative damage promotes within cells. Guanine is the most oxidizable base and constitutes the main target of oxidants. This work describes the study of guanine oxidation mechanisms by a no-metalloporphyrin the first chapter reviews recent studies on guanine oxidation by various physical and chemical agents. Emphasis is placed on the description of the structure and the mechanisms of formation of the main oxidation products. The second chapter deals with the catalytic oxidation of 2'-deoxyguanosine by (Mn-TMPYP) manganese (III)-bis-aqua-meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)-porphyrin activated by potassium monopersulfate (KHSO,). The reaction products were analyzed by liquid chromatography coupled to an electrospray spectrometer (HPLC/ESI-MS). Labeling experiments using H,"O and "O, allowed us to identify imidazolone as major compound and to propose a mechanistic pathway involving a two electrons oxidation to account for its formation. In a third chapter, we studied the reactivity of the Mn-TMP?P/KHSO, system on guanines in double-stranded DNA. We found that the imidazolone derivative was formed during the reaction. Interestingly, new oxidation compounds were also identified. We thus proposed a new oxidation mechanism of guanines in double-stranded DNA. In solution the human telomeric sequence 5'(TTAGGG), forms a quadruplex structure constituted by guanine tetrads. The fourth chapter describes the oxidative degradation of a human telomeric model by Mn-TMPyP/KHSO, the location of damage depends on the secondary structure of the target, suggesting the oxo-metalloporphyrin is a good probe for the folding topology of quadruplex DNA."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 22/11/2000 Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2000TOU30157 Aspect moleculaire des dommages oxydants crees par une oxo-metalloporphyrine sur les guanines de l'adn. Application a la degradation de la sequence telomerique humaine = Oxidative damage generated by an oxo-metalloporphyrin on guanine residues in DNA. Degradation of the human telomeric sequence. [texte imprimé] / Corine Vialas, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : OXYDATION ADN GUANINE METALLOPORPHYRINE TÉLOMÈRE MONOPERSULFATE DE POTASSIUM
OXIDATION DNA METALLOPORPHYRIN TELOMERE POTASSIUM MONOPERSULFATERésumé : "L'importance des dégâts biologiques induits par l'oxydation de l'ADN a conduit à étudier, au niveau moléculaire, les lésions des acides nucléiques. Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent l'étude des mécanismes d'oxydation de la guanine, base la plus facilement oxydable dans l'ADN, par une oxo-métalloporphyrine. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacrée à l'oxydation de la guanine. Plusieurs systèmes oxydants sont présentés. Dans chacun des cas, la nature et le mécanisme de formation des différentes lésions engendrées sont décrits. Le deuxième chapitre concerne l'oxydation catalytique de la 2'-désoxyguanosine par la meso-tétrakis(4-N-méthylpyridiniumyl) porphyrine de manganèse (Mn » TMPYP) activée par le monopersulfate de potassium (KHSO,). Les produits résultant de cette réaction ont été analysés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (CLHP/SM-IES). Des expériences de marquage réalisées avec H2180 et 180, nous ont permis d'identifier un composé majoritaire, l'imidazolone, et de proposer un mécanisme réactionnel original mettant en jeu une oxydation à deux électrons pour expliquer sa formation. Dans un troisième chapitre, nous avons étudié la réactivité du système Mn-TMPyP/KHSO, vis-à-vis des guanines dans une structure d'ADN double-brin. Parmi les produits issus de cette oxydation, nous avons mis en évidence l'imidazolone mais aussi de nouveaux composés. A la suite de ces travaux, un mécanisme d'oxydation des guanines dans un ADN double-brin a été proposé. La séquence télomérique humaine 5'(TTAGGG), adopte en solution une structure quadruplex constituée de tétrades de guanines. Le quatrième chapitre décrit la dégradation par oxydation d'un modèle de télomère humain à l'aide de Mn-TMPyP/KHSO, Les lésions engendrées dépendent fortement de la structure secondaire adoptée par la cible, suggérant que Foxo-métalloporphyrine est une bonne sonde à ADN quadruplex."
"DNA oxidation is a field of intense interest due to the deleterious effects that oxidative damage promotes within cells. Guanine is the most oxidizable base and constitutes the main target of oxidants. This work describes the study of guanine oxidation mechanisms by a no-metalloporphyrin the first chapter reviews recent studies on guanine oxidation by various physical and chemical agents. Emphasis is placed on the description of the structure and the mechanisms of formation of the main oxidation products. The second chapter deals with the catalytic oxidation of 2'-deoxyguanosine by (Mn-TMPYP) manganese (III)-bis-aqua-meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)-porphyrin activated by potassium monopersulfate (KHSO,). The reaction products were analyzed by liquid chromatography coupled to an electrospray spectrometer (HPLC/ESI-MS). Labeling experiments using H,"O and "O, allowed us to identify imidazolone as major compound and to propose a mechanistic pathway involving a two electrons oxidation to account for its formation. In a third chapter, we studied the reactivity of the Mn-TMP?P/KHSO, system on guanines in double-stranded DNA. We found that the imidazolone derivative was formed during the reaction. Interestingly, new oxidation compounds were also identified. We thus proposed a new oxidation mechanism of guanines in double-stranded DNA. In solution the human telomeric sequence 5'(TTAGGG), forms a quadruplex structure constituted by guanine tetrads. The fourth chapter describes the oxidative degradation of a human telomeric model by Mn-TMPyP/KHSO, the location of damage depends on the secondary structure of the target, suggesting the oxo-metalloporphyrin is a good probe for the folding topology of quadruplex DNA."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 22/11/2000 Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC En ligne : https://theses.fr/2000TOU30157
Titre : Clip-Phen Et Cyclo-Phen: Nouveaux Ligands à Unités Phenanthroline. Synthèse et Coupure d'ADN avec Leurs Complexes de Cuivre Titre original : Clip-Phen and Cyclo-Phen: New Ligands with Phenanthroline Units. Synthesis and DNA Cleavage with Their Copper Complexes Type de document : texte imprimé Auteurs : Christophe Boldron, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : PHÉNANTHROLINE CUIVRE ADN COUPURE OXYDATION CLIP-PHEN CYCLO-PHEN NUCLÉASE CHIMIQUE
PHENANTHROLINE COPPER DNA CUTTING OXIDATION CHEMICAL NUCLEASERésumé : "La 3-Clip-Phen est un nouveau ligand dans lequel deux unités phénanthroline (Phen) ont été reliées de façon covalente permettant d'atteindre une activité de coupure de l'ADN, en présence d'ions cuivriques, d'un réducteur et de l'oxygène de l'air, 60 fois supérieure à celle de (Phen)2Cu. Ce type de nucléase chimique est d'un intérêt particulier pour la conception de nouveaux outils biologiques mais également de nouveaux agents antitumoraux sur le modèle de la bléomycine. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacrée à l'activité nucléase de certains complexes de cuivre d'origine naturelle ou synthétique. Le second chapitre met à profit l'amine primaire de la 3-Clip-Phen pour la coupler à des dérivés de l'acridine et augmenter l'affinité pour l'ADN de la nucléase chimique.
Le troisième chapitre consiste en une étude de la relation entre l'activité de coupure de l'ADN et la nature du bras de jonction des dérivés de type Clip-Phen. Une analyse physico- chimique de leurs complexes cuivriques montre qu'il est possible de former des monomères mononucléaires (LCu) et des hélicates (L2Cu2). Le quatrième chapitre décrit l'optimisation de la synthèse de la 3-Br-Phen et de la 3,8- diBr-Phen qui sont les précurseurs des ligands synthétisés au cours de ces travaux de thèse ainsi que la synthèse de Phen substituées en position 3 ou 3 et 8 par des groupements méthoxy et hydroxy. Les travaux présentés dans le dernier chapitre nous permettent de proposer que l'espèce responsable des coupures oxydantes de l'ADN par les complexes de cuivre des Clip-Phen est vraisemblablement LCu grâce à la comparaison de leur profil de coupure d'ADN avec celui des complexes de cuivre de la Cyclo-bi-Phen, qui ne peuvent pas former d'hélicates. D'autre part, les complexes de cuivre de la Cyclo-tri-Phen et de la Cyclo-tétra-Phen effectuent des coupures double-brin, un phénomène rarement observé avec d'autres nucléases chimiques et qui est très létal pour la cellule."
"3-Clip-Phen is a novel ligand in which two phenanthroline (Phen) units have been covalently linked, achieving DNA cleavage activity 60 times higher than that of (Phen)2Cu in the presence of cupric ions, a reducing agent, and atmospheric oxygen. This type of chemical nuclease is of particular interest for the design of new biological tools and also new antitumor agents based on the bleomycin model. The first chapter is a literature review devoted to the nuclease activity of certain copper complexes of natural or synthetic origin. The second chapter takes advantage of the primary amine of 3-Clip-Phen to couple it to acridine derivatives and increase the affinity for DNA of the chemical nuclease. The third chapter consists of a study of the relationship between DNA cleavage activity and the nature of the connecting arm of Clip-Phen derivatives. A physicochemical analysis of their copper complexes shows that it is possible to form mononuclear monomers (LCu) and helicates (L2Cu2). The fourth chapter describes the optimization of the synthesis of 3-Br-Phen and 3,8-diBr-Phen which are the precursors of the ligands synthesized during this thesis work as well as the synthesis of Phen substituted in position 3 or 3 and 8 by methoxy and hydroxy groups. The work presented in the last chapter allows us to propose that the species responsible for oxidative DNA cleavages by Clip-Phen copper complexes is likely LCu, based on a comparison of their DNA cleavage profile with that of Cyclo-bi-Phen copper complexes, which cannot form helicates. On the other hand, the Cyclo-tri-Phen and Cyclo-tetra-Phen copper complexes perform double-strand cleavages, a phenomenon rarely observed with other chemical nucleases and which is highly lethal to the cell."
Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 08/11/2002 Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC Clip-Phen Et Cyclo-Phen: Nouveaux Ligands à Unités Phenanthroline. Synthèse et Coupure d'ADN avec Leurs Complexes de Cuivre = Clip-Phen and Cyclo-Phen: New Ligands with Phenanthroline Units. Synthesis and DNA Cleavage with Their Copper Complexes [texte imprimé] / Christophe Boldron, Auteur ; Bernard Meunier, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : PHÉNANTHROLINE CUIVRE ADN COUPURE OXYDATION CLIP-PHEN CYCLO-PHEN NUCLÉASE CHIMIQUE
PHENANTHROLINE COPPER DNA CUTTING OXIDATION CHEMICAL NUCLEASERésumé : "La 3-Clip-Phen est un nouveau ligand dans lequel deux unités phénanthroline (Phen) ont été reliées de façon covalente permettant d'atteindre une activité de coupure de l'ADN, en présence d'ions cuivriques, d'un réducteur et de l'oxygène de l'air, 60 fois supérieure à celle de (Phen)2Cu. Ce type de nucléase chimique est d'un intérêt particulier pour la conception de nouveaux outils biologiques mais également de nouveaux agents antitumoraux sur le modèle de la bléomycine. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacrée à l'activité nucléase de certains complexes de cuivre d'origine naturelle ou synthétique. Le second chapitre met à profit l'amine primaire de la 3-Clip-Phen pour la coupler à des dérivés de l'acridine et augmenter l'affinité pour l'ADN de la nucléase chimique.
Le troisième chapitre consiste en une étude de la relation entre l'activité de coupure de l'ADN et la nature du bras de jonction des dérivés de type Clip-Phen. Une analyse physico- chimique de leurs complexes cuivriques montre qu'il est possible de former des monomères mononucléaires (LCu) et des hélicates (L2Cu2). Le quatrième chapitre décrit l'optimisation de la synthèse de la 3-Br-Phen et de la 3,8- diBr-Phen qui sont les précurseurs des ligands synthétisés au cours de ces travaux de thèse ainsi que la synthèse de Phen substituées en position 3 ou 3 et 8 par des groupements méthoxy et hydroxy. Les travaux présentés dans le dernier chapitre nous permettent de proposer que l'espèce responsable des coupures oxydantes de l'ADN par les complexes de cuivre des Clip-Phen est vraisemblablement LCu grâce à la comparaison de leur profil de coupure d'ADN avec celui des complexes de cuivre de la Cyclo-bi-Phen, qui ne peuvent pas former d'hélicates. D'autre part, les complexes de cuivre de la Cyclo-tri-Phen et de la Cyclo-tétra-Phen effectuent des coupures double-brin, un phénomène rarement observé avec d'autres nucléases chimiques et qui est très létal pour la cellule."
"3-Clip-Phen is a novel ligand in which two phenanthroline (Phen) units have been covalently linked, achieving DNA cleavage activity 60 times higher than that of (Phen)2Cu in the presence of cupric ions, a reducing agent, and atmospheric oxygen. This type of chemical nuclease is of particular interest for the design of new biological tools and also new antitumor agents based on the bleomycin model. The first chapter is a literature review devoted to the nuclease activity of certain copper complexes of natural or synthetic origin. The second chapter takes advantage of the primary amine of 3-Clip-Phen to couple it to acridine derivatives and increase the affinity for DNA of the chemical nuclease. The third chapter consists of a study of the relationship between DNA cleavage activity and the nature of the connecting arm of Clip-Phen derivatives. A physicochemical analysis of their copper complexes shows that it is possible to form mononuclear monomers (LCu) and helicates (L2Cu2). The fourth chapter describes the optimization of the synthesis of 3-Br-Phen and 3,8-diBr-Phen which are the precursors of the ligands synthesized during this thesis work as well as the synthesis of Phen substituted in position 3 or 3 and 8 by methoxy and hydroxy groups. The work presented in the last chapter allows us to propose that the species responsible for oxidative DNA cleavages by Clip-Phen copper complexes is likely LCu, based on a comparison of their DNA cleavage profile with that of Cyclo-bi-Phen copper complexes, which cannot form helicates. On the other hand, the Cyclo-tri-Phen and Cyclo-tetra-Phen copper complexes perform double-strand cleavages, a phenomenon rarely observed with other chemical nucleases and which is highly lethal to the cell."
Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 08/11/2002 Domaine : Chimie des Biomolécules Localisation : LCC
Titre : Etudes par modélisation moléculaire de l'interaction d'une métalloporphyrine avec de l'ADN double brin : contribution à l'étude des agents de coupure de l'ADN Titre original : Theorical study of the interaction between a high-valent manganese porphyrin oxyl-(hydroxo)-Mn(IV)-TMPyP and double-stranded DNA Type de document : texte imprimé Auteurs : Bernard Meunier, Directeur de thèse ; Krystyna Zakrzewska, Directeur de thèse Langues : Français (fre) Tags : MODÈLES MATHÉMATIQUES DYNAMIQUE MOLÉCULAIRE FRACTIONNEMENT PAR COUPLAGE FLUX-FORCE ADN- ALTÉRATION PORPHYRINE MANGANESE- COMPOSES ADN-B PORPHYRINE CATIONIQUE DE MANGANESE ÉNERGIE DE LIAISON INDEX A SIF
MATHEMATICAL MODELS MOLECULAR DYNAMICS FLOW-FORCE COUPLING FRACTIONATION DNA-ALTERATION PORPHYRIN MANGANESE-COMPOUNDS B-DNA MANGANESE CATIONIC PORPHYRIN BINDING ENERGY INDEX A SIFRésumé : "Depuis 20 ans l'étude des endonucléases naturelles ou synthétiques fait l'objet d'une attention particulière dans le cadre de la recherche d'anticancéreux ou d'antiviraux. La bléomycine appartient à cette classe de molécules dont l'efficacité pour couper l'ADN par hydroxylation a inspiré et suscité le développement de nombreux agents de coupure de l'ADN dont les métalloporphyrines de manganèse. Ainsi, la meso-tetrakis(4-N-méthylpyridiniumyl)porphyrine de manganèse (MnIII-TMPyP) associée à du monopersulfate de potassium (KHSO5), un donneur d'atome d'oxygène, constitue un agent de coupure de l'ADN très efficace. L'espèce réactive de haut degré d'oxydation, créée dans le petit sillon d'un ADN double brin, est responsable de l'arrachement d'un atome d'hydrogène du carbone C5' des bases adjacentes au site de fixation de la porphyrine et provoque des coupures simple brin suivant un décalage, dans le sens 3', de trois paires de bases. Ce mécanisme de dégradation de l'ADN double brin qui impliquerait un composé à haut degré d'oxydation est comparable à celui décrit pour la bléomycine mais en diffère par la cible initiale. En l'absence de structure expérimentale, c'est en utilisant les méthodes théoriques de modélisation moléculaire que nous avons entrepris de comprendre la spécificité d'interaction de la métalloporphyrine de manganèse pour un hydrogène du carbone C5'. Les propriétés statiques et dynamiques des complexes formés par le composé oxyl-MnIV-TMPyP et le dodécamère d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) et différentes séquences mutées ont été obtenues par mécanique et dynamique moléculaire. L'utilisation de ces méthodes ne peut être envisagée que pour des complexes moléculaires complètement décrits tant par la structure que par les charges portées par les atomes. Aussi, la structure optimisée, la détermination des paramètres du champ de force et des charges partielles atomiques de la métalloporphyrine à l'état excité ont été, au préalable, calculées par la méthode DFT. Ce travail nous a permis de décrire la structure, la géométrie et les composantes énergétiques des complexes formés par oxyl-MnIV-TMPyP et différentes séquences d'ADN double brin et de proposer une cible d'attaque en accord avec les résultats expérimentaux."
"For 20 years, the study of natural or synthetic endonucleases has been the subject of particular attention in the context of the search for anticancer or antiviral drugs. Bleomycin belongs to this class of molecules whose effectiveness in cutting DNA by hydroxylation has inspired and led to the development of numerous DNA cutting agents, including manganese metalloporphyrins. Thus, manganese meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)porphyrin (MnIII-TMPyP) associated with potassium monopersulfate (KHSO5), an oxygen atom donor, constitutes a very effective DNA cutting agent. The reactive species of high oxidation state, created in the minor groove of a double-stranded DNA, is responsible for the removal of a hydrogen atom from the C5' carbon of the bases adjacent to the porphyrin binding site and causes single-strand breaks following a shift, in the 3' direction, of three base pairs. This mechanism of degradation of double-stranded DNA, which would involve a compound with a high oxidation state, is comparable to that described for bleomycin but differs in the initial target. In the absence of an experimental structure, it is by using theoretical methods of molecular modeling that we undertook to understand the interaction specificity of manganese metalloporphyrin for a hydrogen of the C5' carbon. The static and dynamic properties of the complexes formed by the compound oxyl-MnIV-TMPyP and the dodecamer d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) and different mutated sequences were obtained by molecular mechanics and dynamics. The use of these methods can only be considered for molecular complexes completely described both by the structure and by the charges carried by the atoms. Also, the optimized structure, the determination of the force field parameters and the atomic partial charges of the metalloporphyrin in the excited state were, beforehand, calculated by the DFT method. This work allowed us to describe the structure, geometry and energy components of the complexes formed by oxyl-MnIV-TMPyP and different double-stranded DNA sequences and to propose an attack target in agreement with the experimental results."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 04/02/2005 Domaine : Chimie des Biomolécules En ligne : https://www.theses.fr/2005TOU30286 Etudes par modélisation moléculaire de l'interaction d'une métalloporphyrine avec de l'ADN double brin : contribution à l'étude des agents de coupure de l'ADN = Theorical study of the interaction between a high-valent manganese porphyrin oxyl-(hydroxo)-Mn(IV)-TMPyP and double-stranded DNA [texte imprimé] / Bernard Meunier, Directeur de thèse ; Krystyna Zakrzewska, Directeur de thèse . - [s.d.].
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Tags : MODÈLES MATHÉMATIQUES DYNAMIQUE MOLÉCULAIRE FRACTIONNEMENT PAR COUPLAGE FLUX-FORCE ADN- ALTÉRATION PORPHYRINE MANGANESE- COMPOSES ADN-B PORPHYRINE CATIONIQUE DE MANGANESE ÉNERGIE DE LIAISON INDEX A SIF
MATHEMATICAL MODELS MOLECULAR DYNAMICS FLOW-FORCE COUPLING FRACTIONATION DNA-ALTERATION PORPHYRIN MANGANESE-COMPOUNDS B-DNA MANGANESE CATIONIC PORPHYRIN BINDING ENERGY INDEX A SIFRésumé : "Depuis 20 ans l'étude des endonucléases naturelles ou synthétiques fait l'objet d'une attention particulière dans le cadre de la recherche d'anticancéreux ou d'antiviraux. La bléomycine appartient à cette classe de molécules dont l'efficacité pour couper l'ADN par hydroxylation a inspiré et suscité le développement de nombreux agents de coupure de l'ADN dont les métalloporphyrines de manganèse. Ainsi, la meso-tetrakis(4-N-méthylpyridiniumyl)porphyrine de manganèse (MnIII-TMPyP) associée à du monopersulfate de potassium (KHSO5), un donneur d'atome d'oxygène, constitue un agent de coupure de l'ADN très efficace. L'espèce réactive de haut degré d'oxydation, créée dans le petit sillon d'un ADN double brin, est responsable de l'arrachement d'un atome d'hydrogène du carbone C5' des bases adjacentes au site de fixation de la porphyrine et provoque des coupures simple brin suivant un décalage, dans le sens 3', de trois paires de bases. Ce mécanisme de dégradation de l'ADN double brin qui impliquerait un composé à haut degré d'oxydation est comparable à celui décrit pour la bléomycine mais en diffère par la cible initiale. En l'absence de structure expérimentale, c'est en utilisant les méthodes théoriques de modélisation moléculaire que nous avons entrepris de comprendre la spécificité d'interaction de la métalloporphyrine de manganèse pour un hydrogène du carbone C5'. Les propriétés statiques et dynamiques des complexes formés par le composé oxyl-MnIV-TMPyP et le dodécamère d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) et différentes séquences mutées ont été obtenues par mécanique et dynamique moléculaire. L'utilisation de ces méthodes ne peut être envisagée que pour des complexes moléculaires complètement décrits tant par la structure que par les charges portées par les atomes. Aussi, la structure optimisée, la détermination des paramètres du champ de force et des charges partielles atomiques de la métalloporphyrine à l'état excité ont été, au préalable, calculées par la méthode DFT. Ce travail nous a permis de décrire la structure, la géométrie et les composantes énergétiques des complexes formés par oxyl-MnIV-TMPyP et différentes séquences d'ADN double brin et de proposer une cible d'attaque en accord avec les résultats expérimentaux."
"For 20 years, the study of natural or synthetic endonucleases has been the subject of particular attention in the context of the search for anticancer or antiviral drugs. Bleomycin belongs to this class of molecules whose effectiveness in cutting DNA by hydroxylation has inspired and led to the development of numerous DNA cutting agents, including manganese metalloporphyrins. Thus, manganese meso-tetrakis(4-N-methylpyridiniumyl)porphyrin (MnIII-TMPyP) associated with potassium monopersulfate (KHSO5), an oxygen atom donor, constitutes a very effective DNA cutting agent. The reactive species of high oxidation state, created in the minor groove of a double-stranded DNA, is responsible for the removal of a hydrogen atom from the C5' carbon of the bases adjacent to the porphyrin binding site and causes single-strand breaks following a shift, in the 3' direction, of three base pairs. This mechanism of degradation of double-stranded DNA, which would involve a compound with a high oxidation state, is comparable to that described for bleomycin but differs in the initial target. In the absence of an experimental structure, it is by using theoretical methods of molecular modeling that we undertook to understand the interaction specificity of manganese metalloporphyrin for a hydrogen of the C5' carbon. The static and dynamic properties of the complexes formed by the compound oxyl-MnIV-TMPyP and the dodecamer d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) and different mutated sequences were obtained by molecular mechanics and dynamics. The use of these methods can only be considered for molecular complexes completely described both by the structure and by the charges carried by the atoms. Also, the optimized structure, the determination of the force field parameters and the atomic partial charges of the metalloporphyrin in the excited state were, beforehand, calculated by the DFT method. This work allowed us to describe the structure, geometry and energy components of the complexes formed by oxyl-MnIV-TMPyP and different double-stranded DNA sequences and to propose an attack target in agreement with the experimental results."Document : Thèse de Doctorat Etablissement_delivrance : Université Toulouse 3 Date_soutenance : 04/02/2005 Domaine : Chimie des Biomolécules En ligne : https://www.theses.fr/2005TOU30286
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